随着新型抗艾药物不断涌现，以及鸡尾酒疗法的广泛应用，规范诊疗下，艾滋病已经成为了一种可控的慢性疾病。其中，抗逆转录病毒疗法（ART）扮演了重要的角色，能够有效降低患者体内的艾滋病毒（HIV）载量，甚至降低到无法检测到水平。

　　然而，ART目前仍然无法治愈HIV感染。“踢杀”（kick and kill）疗法是科学家们正在探索的一种潜在治愈策略。近日，探索ART联合“踢杀”疗法效果的首个随机试验结果在《柳叶刀》发表，为治愈HIV感染拨开了又一层迷雾。

　　《英国医学杂志》（BMJ）对顶级医学期刊新发表研究的每周评论中，伦敦帝国理工学院临床研究员Alex Nowbar女士指出，这项试验具有“里程碑意义”。

截图来源：Lancet

　　什么是“踢杀”疗法？这要从抗逆转录病毒疗法（ART）无法治愈HIV感染的主要原因谈起。

　　在HIV感染患者体内的一些细胞中，长期持续存在“潜伏”的HIV，这些病毒不表达病毒蛋白，被其感染的细胞因而无法被免疫系统识别。但一旦停药，病毒便会再次大量复制。

　　“踢杀”（kick and kill）疗法正是为了彻底清除这些潜伏病毒：先“踢出”这些病毒——诱导潜伏的HIV进行转录复制、表达蛋白（抗原），使其能够被免疫系统识别；然后一举将这些病毒“杀伤”——通过药物增强T细胞活性，识别并杀死这些储存有潜伏病毒的细胞。

　　此次发表的是一项名为“RIVER”的2期、开放标签、随机对照试验。试验在英国6家临床中心开展，纳入了60名患者，这些患者在过去6个月内被诊断为HIV阳性，且确诊后1个月内启动了ART治疗。患者1:1随机分组，仅接受ART治疗，或ART联用“踢杀”疗法。“踢出”剂是可以促使病毒转录的伏立诺他（vorinostat），“杀伤”剂是T细胞诱导疫苗，疫苗病毒载体是编码HIV序列但无法复制的病毒，从而可增加T细胞对HIV的针对性杀伤力。

▲HIV（黄色颗粒）感染表达CD4的免疫T细胞（图片来源：NIH）

　　所有60名受试者都完成了研究和随访。研究人员测量了他们在治疗第16和18周后外周血CD4+ T细胞中分离出的HIV DNA总量，也就是大致测算“潜伏病毒的储存量”来评估疗效。HIV在CD4细胞中进行复制并进而破坏该细胞，此前研究也已表明，在HIV感染后不久，CD4+ T细胞中就会持续储存潜伏病毒。

　　总的来说，在两次检测中，ART联用“踢杀”疗法组和对照组的病毒DNA水平都没有统计学上的显著差别。虽然这有些令人遗憾，但研究人员确实观察到，“踢出”和 “杀伤”这两步的药物治疗后，患者体内有了一定变化。比如，接种疫苗后，患者的特异性T细胞反应增加；伏立诺他治疗的2小时内，组蛋白乙酰化也增加了，这提示病毒被激活。同时，试验也支持了“踢杀”疗法的安全性，两组都没有出现严重不良反应。

▲治疗第9周和第12周时，ART+“踢杀”疗法组的患者，体内HIV特异性的T细胞占比显著更高（图片来源：参考资料[1]）

　　那么，为何没有达到的预期整体疗效？作者和一些专家评论都做出了谨慎解读，认为这未必意味着“踢杀”原理是错的，反而带来了新的启发和探索方向。

　　在《柳叶刀》同期刊发的评论中，墨尔本大学（The University of Melbourne）感染与免疫研究所主任Sharon Lewin教授指出了影响疗效的几点潜在原因：

　　首先，判断HIV存在情况，具有临床意义的唯一指标是ART停药后的反弹时间，而这项试验并未衡量这一点。试验中疗效的主要评估指标是HIV DNA总量，但其与ART停药后病毒反弹的关联，在不同研究中并不是特别一致。

　　其次，试验中没有观察到相关HIV RNA的明显增加，承担“踢出”角色的药物伏立诺他可能没有发挥足够的作用。一方面，试验中在应用“踢杀”疗法的同时，ART并未停药，这可能影响了对“踢杀”疗法的评估；另一方面，也可能是因为试验中的用药剂量低于既往研究，或患者选择就不合适——关于这点，Alex Nowbar女士也在BMJ评论中指出，这些都是新确诊患者，相较于长期感染者，对疗法的敏感性可能不同。

　　此外，试验启动于数年前，而随着科学发展，如今我们有了更多新武器可以用于“踢杀”疗法。试验中用的伏立诺他是一款“老药”，十年前就尝试用于抗艾治疗的临床试验，近年来已有多款潜在效力更有优势的“潜伏病毒逆转剂”。同时，现在已有指南共识支持谨慎停药，以探索不同的用药方案。

　　总的来说，作者团队和评论专家都指出，仍然有必要继续探索“踢杀”疗法治愈艾滋病的潜力，或调整用药选择，或调整用药方案等等……

　　除此之外，正在探索的治愈策略还包括免疫疗法、有助于抗HIV的CCR5基因编辑等。我们期待随着科学发展，人类在抗击艾滋病的征程中能早日实现治愈目标。

　　参考资料

　　[1] Sarah Fidler, et al., (2020). Antiretroviral therapy alone versus antiretroviral therapy with a kick and kill approach, on measures of the HIV reservoir in participants with recent HIV infection (the RIVER trial): a phase 2, randomised trial. The Lancet, DOI: 10.1016/S0140-6736(19)32990-3

　　[2] Sharon R Lewin, et al., (2020). Kick and kill for HIV latency. The Lancet, DOI: 10.1016/S0140-6736(20)30264-6

　　[3] Alex Nowbar’s journal reviews—28 February 2020. Retrieved March 2, 2020, from https://blogs.bmj.com/bmj/2020/02/28/alex-nowbars-journal-reviews-28-february-2020/

　　[4] HIV Replication Cycle. Retrieved March 2, 2020, from https://www.niaid.nih.gov/diseases-conditions/hiv-replication-cycle