目前，溶瘤病毒免疫疗法已成为肿瘤免疫疗法中的一个重要研究领域。百时美施贵宝、强生、默沙东等多家大型跨国医药企业，近年来均通过收购或合作的方式加码这一领域。我国药企中，包括三维生物、天士力、亦诺微医药、阿诺医药等在内的许多生物医药公司也纷纷通过自主研发或海外引进的方式，投身这类药物的开发。

已上市“溶瘤”药物为数不多

      溶瘤病毒，指的是一类能够有效感染并消灭肿瘤细胞的病毒。在溶瘤病毒免疫疗法中，溶瘤病毒发挥着核心作用。经过特殊设计的溶瘤病毒能感染肿瘤细胞，而对正常细胞毒性很弱。溶瘤病毒免疫疗法具有双重的抗肿瘤作用机制：它不但能够通过感染肿瘤细胞引发肿瘤细胞裂解死亡，同时还可表达肿瘤特异性免疫激活蛋白，激发全身性抗肿瘤免疫反应。基于这些特性，溶瘤病毒免疫疗法已被归类为肿瘤免疫疗法的重要分支。

       截至目前，全球已有3款溶瘤病毒免疫疗法药物获批上市，分别为重组人5型腺病毒注射液（E1B-55KD，安柯瑞）、Rigvir、Imlygic（talimogene laherparepvec，T-Vec）。

       重组人5型腺病毒注射液由上海三维生物公司研发，是利用基因工程技术删除人5型腺病毒E1B-55kD基因片段和E3-19KD基因片段后获得的一种溶瘤腺病毒，可攻击p53基因缺乏或失常的肿瘤细胞，而对正常人体细胞无明显影响。该药于2005年在我国获批，适应症为对常规放疗或放疗加化疗治疗无效，并以5-FU、顺铂化疗方案进行姑息治疗的晚期鼻咽癌患者。

        Rigvir是由拉脱维亚Latima公司研发的一种遗传修饰的ECHO-7肠道病毒，于2004年在拉脱维亚获批用于治疗黑色素瘤。目前该药已在波兰和亚美尼亚等多个国家获批。值得一提的是，2019年11月第二届进博会期间，贵州生诺医药与Latima公司签订了合作开发协议。根据协议，双方将共同推进Rigvir在中国的注册申报和探索性应用，并进一步研究溶瘤病毒新的机理和新的适应症，共同开发全球市场。

       Imlygic是安进（Amgen）开发的一种经过基因修饰的1型单纯疱疹病毒（HSV-1），它可以在肿瘤细胞内复制并表达免疫激活蛋白粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）。将其直接注射到黑色素瘤病灶中，可使肿瘤细胞破裂，并释放出肿瘤源性抗原和GM-CSF。Imlygic于2015年在美国获批用于局部治疗术后复发的晚期黑色素瘤，它也是首款获得FDA批准上市的溶瘤病毒免疫疗法药物。

大型跨国药企纷纷加入

       自2015年美国FDA批准首款溶瘤病毒免疫疗法药物以来，这一创新疗法得到了许多大型药企的关注。公开资料显示，近年来，百时美施贵宝、强生、默沙东等多家大型跨国医药企业，都已通过收购或合作的方式，加码这一领域。

       2016年12月，百时美施贵宝与PsiOxus Therapeutics公司达成一项合作协议。BMS获得PsiOxus Therapeutics的溶瘤病毒免疫疗法候选药NG-348，并向后者支付5000万美元预付金，资助完成该药物临床前研究。此外，BMS还将支付8.86亿美元的里程碑款项，以支持NG-348的后续研发和商业化。

      2017年10月，艾伯维宣布与Turnstone Biologics公司达成全球性研发合作协议，获得后者旗下3项溶瘤病毒免疫疗法药物的独家开发权。Turnstone 成立于2015年，是一家专注于新一代溶瘤病毒免疫疗法研发的开发公司。

      2018年2月，默沙东通过其子公司以3.94亿美元收购Viralytics。Viralytics是一家专注于开发溶瘤病毒免疫疗法药物的公司。

      2018年5月，强生旗下公司杨森公司（Janssen）以10亿美元收购溶瘤病毒免疫疗法药物研发公司BeneVir Biopharm。

      2018年9月，勃林格殷格翰以2.1亿欧元的价格收购ViraTherapeutics公司。ViraTherapeutics是一家致力于开发溶瘤病毒免疫疗法药物的生物医药企业。

      2019年12月，武田公司与专注于开发溶瘤病毒免疫疗法的Turnstone公司达成一项全球合作许可协议，以共同开发和推广后者的新型病毒免疫疗法药物RIVAL-01。

     此外，还有许多新锐生物医药公司专注于这一创新疗法的开发。

我国企业积极涉足

     近年来，我国很多医药企业也加入溶瘤病毒免疫疗法类药物的研发。公开资料显示，天士力、生诺医药、阿诺医药等多家公司均已通过“License-in”的方式，引进了不同种类的产品。其中，天士力从日本Takara Bio 公司引进的C-REV，是一种1型单纯疱疹病毒（HSV-1）减毒菌株，可在肿瘤细胞中选择性复制并分解肿瘤细胞，而不会损伤正常细胞，C-REV正被开发用于胰腺癌和黑色素瘤的治疗。

      阿诺医药引进的Reolysin是第二代溶瘤病毒肿瘤免疫疗法药物，它以哺乳动物呼肠孤病毒为基础开发而成，能够杀死RAS信号通路过度激活的癌细胞。该药已被美国FDA授予快速通道资格，用于治疗转移性乳腺癌。

      此外，还有很多医药企业选择自主研发溶瘤病毒免疫疗法药物，包括三维生物、天达康基因、达博生物、康弘生物、亦诺微医药、滨会生物、复诺健生物、乐普生物等等。三维生物除了前述已经获批上市的重组人5型腺病毒注射液外，还在此基础上开发了H102（肿瘤靶向性重组腺病毒注射液）和H103（溶瘤性重组腺病毒注射液），目前尚处于早期研究阶段。天达康基因、康弘生物、滨会生物等的在研产品均已获批临床研究。

       虽然溶瘤病毒免疫疗法单独使用已经显示了临床活性，但研究人员发现，将其和免疫检查点抑制剂联用，可以进一步增强治疗效果。这一潜力在临床试验中得到了验证。研究发现，无论是PD-1抑制剂，还是CTLA4抑制剂，在与Imlygic联用的情况下，均能提高患者CD8与CD4阳性T细胞的数量，表明可能带来了系统性的免疫效应。此外，免疫细胞浸润性低的患者，也同样取得了良好的效果，表明在溶瘤病毒的作用下，“冷肿瘤”对免疫检查点抑制剂也产生了响应。

       根据Nature Reviews Cancer在2018年6月发表的一篇综述，溶瘤病毒免疫疗法有两个潜在发展方向：一是与T细胞疗法结合，协助T细胞在局部肿瘤微环境中的增殖、移动，加强疗效；二是通过对免疫机制的进一步了解，科学家们有望开发出更好的溶瘤病毒，进一步拓展它的潜力。

       希望随着免疫系统抗肿瘤机制的不断阐明，溶瘤病毒免疫疗法的研究可以取得更多的进步和突破，让癌症患者拥有更多的治疗选择。

（药明康德供稿）