编者按

　　为确保上市药品的安全有效，日本经过十余年的探索，形成确立了新药再审查制度。他山之石，可以攻玉。本文重点介绍日本的新药再审查制度的实施对象、实施方式和实施结果等内容，希望对进一步完善我国的新药上市后再评价制度以参考和借鉴。

　　为收集、分析和评价已上市药品信息，掌握药品已知效益和风险，收集药品新的疗效、适应证和不良反应信息，解决药品上市前研究的局限性和上市后使用的复杂性问题，确保公众用药安全、有效，日本于1967年建立了全国药物监测体系，并于1979年以法律形式确立了药品上市后监测（Post-marketing Surveillance，PMS）制度。PMS制度由新药再审查制度、药品再评价制度和药品不良反应报告制度组成，其中，新药再审查制度是最重要的一个组成部分。

　　新药再审查制度体系的构成

　　新药上市前的临床试验由于受试者数量有限，在临床试验中难以发现全部效益和风险；另外，在新药临床试验中，虽然研究者能够对受试者的症状、年龄、用量和联合用药等进行选择和控制，但用药临床实际情况却非常复杂。为此，日本建立了新药再审查制度。

　　日本的新药再审查制度始于1967年厚生劳动省发布的《关于医药品制造许可标准基本规定》(厚生劳动省医药局文件第645号)，该规定要求已获批新药的生产企业在药品上市后的两年内收集其上市后的不良反应等信息；两年期限结束后，对该药品的安全性、有效性进行重新审查。经过一系列的修订和完善，1980年4月，新药再审查制度正式建立，并写入日本的《药事法》中。

　　在法规体系方面，分别由《药事法》《药品上市后研究质量管理规范》（GPSP）《药物警戒质量管理规范》（GVP）等来共同保障新药再审查制度的顺利实施。其中，GPSP对药品上市后采集数据和资料用于再审查与再评价而进行的调查、试验进行管理，确保已上市药品的上市许可持有人（MAH）为再审查或再评价所提交的数据

　　真实可靠。在组织体系方面，日本厚生劳动省统筹负责日本新药再审查制度的实施，药品和食品安全局(PFSB) 作为组成部门负责制定再审查相关政策；药政管理和食品卫生委员会（PAFSC）作为咨询顾问机构为日本厚生劳动省开展再审查工作提供相关建议；独立法人机构——药品医疗器械管理局（PMDA） 负责对接受再审查的药品进行技术审查。

　　新药再审查制度的具体内容

　　一是再审查制度对象的设立。日本《药事法》第14.4.1条要求，新药MAH必须在该药品的再审查期内开展使用情况调查，并在再审查期结束后3个月内，提交再审查申请。不同类型新药的再审查期不同，其中，罕见病药品的再审查期为10年；新有效成分药品的再审查期为8年；新给药途径药品的再审查期为6年；新适应证、新剂量药品的再审查期为4~6年。对于某些特殊药品，如含有儿科剂量的药品，日本厚生劳动省在听取PAFSC的意见后，可适当延长其再审查期，但最长不超过10年。

　　二是再审查制度的实施方式。根据GPSP规定，MAH须在该药品拟定上市之日前至少1个月，向PMDA提交药品上市后调查基本计划书，分别包括MAH对该药品研发、海外类似药品安全性问题的分析以及在再审查期内开展上市后调查的预方案。PMDA负责审核基本计划书，并确定最终的药品上市后调查方案。收到药品上市后最终的调查方案后，根据《药事法》第14.4.2.4条规定，MAH须在再审查期内调查收集新药上市后的使用情况等资料，并作为再审查申请资料的一部分提交给厚生劳动省。 对于上市后的临床试验，其目的是验证通过日常诊疗、使用情况调查、专项使用情况调查以及其他用药信息所得到的与该药品相关的推断和假设，或获取在日常诊疗中无法获取的、合理的用药信息。MAH必须遵守GPSP以及《药物临床试验质量管理规范》（GCP），并在该药品已获批的用法用量、效果效能范围内开展新药上市后临床试验。

　　三是再审查申请资料的检查。日本《药事法》第14.4.2.5条规定，MAH提交的再审查申请资料须接受实地调查和文件调查，确保再审查申请资料的合规性。PMDA负责根据GPSP开展合规性调查，其中实地调查主要是对新药MAH是否设置上市后调查责任人，是否制定操作程序手册等相关事项进行检查；而文件调查则是检查申请资料是否符合GPSP规定，追溯原始资料和记录，调查MAH与医疗机构签订的调查合同是否合理等。PMDA在完成再审查申请资料的合规性调查后，发布合规性调查结果通知。其中，合格的再审查申请资料还须接受PMDA新药审评小组的科学性审查。新药审评小组针对申请资料中存在的科学性问题向MAH提出询问，并根据回复进行科学性审查，将科学性审查结果提交给日本厚生劳动省。

　　四是再审查后的处理。根据日本《药事法》第74.2条规定，日本厚生劳动省有权对接受再审查的新药做出撤销上市批准，删除或修改药品部分获批事项及药品通过再审查的决定，并发布最终的再审查结果通知。如果厚生劳动省做出删除或修改药品部分获批事项决定，新药MAH必须在收到再审查结果通知后的2周内，提交新药获批事项部分变更申请。当厚生劳动省认为接受再审查的药品已不具备获批的适应证、风险大于效益、不具有使用价值或厚生劳动省规定的其他情形时，会对该药品做出撤销上市批准的决定，新药MAH须在收到再审查结果通知后立即将该药品撤出市场。

　　新药再审查制度之启示

　　日本的新药再审查制度已积累了30余年的经验，从目的、实施对象到实施方式、实施结果，形成了完整的制度体系。对此，笔者认为，我国可以结合日本的新药再审查制度每个实施环节的特点，来进一步完善我国的新药上市后再评价制度。

　　一是新药监测范围应扩展。日本新药再审查申请资料主要包括使用情况调查资料、专项使用情况调查资料、上市后临床试验资料、药品不良反应报告、文献研究报告、国内外对该药品所采取的措施报告以及严重药害事件报告，监测范围广。而我国的再注册申请资料中，涉及新药监测的有药品临床使用情况及不良反应情况总结、Ⅳ期临床试验总结报告以及监测情况报告。所以，建议对我国新药监测范围进行扩展，开展新药上市后用药的有效性调查以及特殊人群的用药调查。

　　二是再注册申请资料的检查方式应灵活。日本对新药再审查申请资料采取的是申请资料的文件调查、程序操作手册等实地调查以及科学性调查等多种检查方式，保障再审查资料的真实性和完整性。所以，建议完善我国再注册申请资料的检查方式，形成文件调查、实地调查和科学性调查三种检查方式相结合的再注册申请资料检查体系，在保证申请资料符合法定要求且真实的同时，发现潜在的科学性问题，以准确评估新药的安全性和有效性。

　　三是新药监测期结束后与药品再注册的关联。我国新药监测期制度及再注册制度的制度目标兼顾了新药的鼓励创新与风险的持续监测，与日本新药再审查制度的制度目标一致，但部分监测期为3年或4年的新药，在监测期过后须再过1年或2年才接受再注册。因此,建议调整再注册期限，使其与监测期保持一致，监测期结束后立即开展对新药安全性、有效性重新评估的再注册，解决衔接问题。（张钟艺 刘欢 杨悦）

　　作者单位：沈阳药科大学