2019年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会已进入尾声。包括安进（Amgen）广受关注的KRAS抑制剂在内，今天我们听到了多个肺癌创新疗法的最新进展。药明康德微信团队也如约为各位读者送上这些前沿动态。

　　疾病控制率90%！首款KRAS G12C抑制剂闪亮登场

　　今日ASCO年会的亮点之一，无疑是安进带来的KRAS G12C抑制剂AMG 510。在对RAS基因进行了数十年的研究之后，这也是首款进入临床阶段的KRAS G12C抑制剂。在1期临床试验中，它的抗肿瘤活性充满潜力。

　　本研究一共招募了35名带有KRAS G12C突变的患者，他们患有不同的癌症类型，且先前均接受了2种及以上的其他治疗。在10名可评估的非小细胞肺癌患者中，有5名出现了部分缓解，另有4名病情稳定。因此，目前得到的疾病控制率为90%！安进的新闻稿指出，在数据截止之后，一名患者的情况得到了进一步改善，从部分缓解变成了完全缓解！

AMG 510的分子结构式（图片来源：C&EN）

　　本研究的主要终点是安全性。在测试的剂量水平中，目前尚没有观察到任何限制剂量的毒性。

　　这一结果令人振奋。安进的研发执行副总裁 David M. Reese博士指出，KRAS是人类最早发现的致癌基因之一，但由于其蛋白缺乏传统小分子药物的“结合口袋”，它一直被认为“无可成药性”。而通过对KRAS的解码，研究人员们发现了其蛋白表面一个隐藏的“沟槽”（groove），这也让靶向KRAS成为可能。

　　“通过对突变KRAS蛋白的12号半胱氨酸进行不可逆的结合，AMG 510能将其锁定在失活状态。由于它对KRAS G12C有高度选择性，我们相信AMG 510无论是作为单药，还是与其他靶向疗法和免疫疗法进行组合，都有望带来高度的治疗潜力。” Reese博士补充道。

　　60%总体缓解！RET抑制剂拟明年申请上市

　　Blueprint Medicines是一家专注带来精准疗法的公司。今日，其公布了RET抑制剂BLU-667的最新进展：在带有RET融合突变的患者中，它的总体缓解率达到了60%！

　　在一项名为ARROW的临床试验中，研究人员们招募了近200名带有RET突变的癌症患者，其中有120名为RET融合突变的非小细胞肺癌患者。在数据截止时，共有48名肺癌患者得到了评估。研究表明，在35名先前接受过铂类化疗的患者中，有90%的患者其肿瘤尺寸在放射学影像中有所缩小。这些患者的总体缓解率为60%，包括1名完全缓解和20名部分缓解。此外在9名带有可测量脑转移的患者中，78%出现了脑部转移缩小。

BLU-667的分子结构式（图片来源：Cancer Discovery）

　　研究人员们指出，靶向疗法极大地改变了癌症的治疗，但迄今仍然没有靶向RET的新药获批。本次BLU-667所展现的数据有较高的缓解率，也支持这款新药在明年第一季度递交申请。目前，它已经获得了美国FDA授予的突破性疗法认定。

　　多款MET抑制剂更新数据，缓解率喜人

　　在非小细胞肺癌中，带有MET突变的的病例约占总数的3-5%。针对MET突变，目前我们并没有获批的靶向疗法，因此这些患者的预后情况也不容乐观。

　　今天的ASCO年会上，多项MET抑制剂的研究结果得到了公布。第一款药物是capmatinib，最初由Incyte发现，并在2009年许可给了诺华（Novartis）。在一项名为GEOMETRY mono-1的临床试验中，研究人员们招募了97名晚期或转移性非小细胞肺癌患者，他们带有MET 14号外显子跳跃突变。

Capmatinib的分子结构式（图片来源：PubChem - NIH）

　　研究结果表明，无论患者先前是否曾接受过治疗，capmatinib均能带来富有潜力的效果。在初治患者和经治患者中，capmatinib的总体缓解率分别为68%和41%。两组患者的中位疗效持续时间分别是11.14个月，以及9.72个月。

　　基于这些结果，诺华计划在今年向美国FDA递交capmatinib的上市申请。先前，这款MET抑制剂已经获得了FDA授予的突破性疗法认定。

　　同日，德国默克（Merck KGaA）公司也公布了tepotinib的最新研究成果。在名为VISION的2期临床试验中，73名患者的疗效得到了评估。这些患者同样患有非小细胞肺癌，且通过液体活检或组织活检，确认带有MET 14号外显子跳跃突变。

Tepotinib的分子结构式（图片来源：PubChem - NIH）

　　对于经过液体活检确认的患者，独立评估委员会（IRC）得到的总体缓解率为50.0%，研究人员的结果为55.3%。而对于通过组织活检确认的患者，这两个数字分别为45.1%和54.9%。从中位疾病控制时间来看，对于液体活检和组织活检确认的患者，IRC给出的数字分别是12.4个月和15.7个月。对于这两类患者，研究人员给出的结果分别是17.1个月和14.3个月。

　　研究人员们指出，这些结果与先前tepotinib展示的疗效一致。液体活检的纳入，也将有助于患者的精准筛选。

　　接下来的几天，药明康德微信团队将继续为各位读者送上ASCO最新动态与总结复盘，敬请关注！

　　参考资料：

　　[1] Amgen Announces First Clinical Data Evaluating Novel Investigational KRASG12C Inhibitor AMG 510 At ASCO 2019, Retrieved June 3, 2019, from https://www.amgen.com/media/news-releases/2019/06/amgen-announces-first-clinical-data-evaluating-novel-investigational-krasg12c-inhibitor-amg-510-at-asco-2019/

　　[2] Blueprint Medicines' Highly Selective RET Inhibitor BLU-667 Shows Durable Anti-Tumor Activity in Patients with RET-Altered Cancers in Updated ARROW Trial Data Presented at ASCO 2019, Retrieved June 3, 2019, from http://ir.blueprintmedicines.com/news-releases/news-release-details/blueprint-medicines-highly-selective-ret-inhibitor-blu-667-shows

　　[3] New Data from GEOMETRY mono-1 Study Show Clinically Meaningful Results in Patients with Non-Small Cell Lung Cancer with MET exon-14 Skipping Mutation Treated with Capmatinib, Retrieved June 3, 2019, from https://www.businesswire.com/news/home/20190602005098/en/New-Data-GEOMETRY-mono-1-Study-Show-Clinically

　　[4] Merck KGaA, Darmstadt, Germany Presents Updated Results for Investigational Therapy Tepotinib Demonstrating Durable Clinical Response in Patients with Advanced NSCLC with METex14 Skipping Mutations, Retrieved June 3, 2019, from https://www.prnewswire.com/news-releases/merck-kgaa-darmstadt-germany-presents-updated-results-for-investigational-therapy-tepotinib-demonstrating-durable-clinical-response-in-patients-with-advanced-nsclc-with-metex14-skipping-mutations-300860623.html