近几年免疫、细胞、基因治疗有了很多突破性进展，给许多棘手疾病带来治愈的希望，尤其是肿瘤和罕见病领域，但有的药物出现因销售不佳而退市，商业的成功不再是药物成功上市之后随之而来的，是医药市场整体进入困境，还是上市的药物并不是真正的好药？

　　临床试验疗效对药物选择的影响

　　临床试验的疗效终点是评价药物或医疗器械相对于对照组（阳性或安慰剂）对临床试验人群疗效的数值指标。达到主要疗效终点指的是在足够的差值中获得统计学意义差异。除了在试验开始前获得FDA“特殊评估协议（SPA）”或EMA的同等类型的优先审查机制外，监管机构通常不会承诺根据申办方选择的主要终点批准药物。

　　在肿瘤试验中，总体应答率（ORR）是肿瘤治疗的直接反应，但患者的最终生存获益才是治疗目标，所以在确证性试验中还是以总生存期（OS）作为主要疗效终点。资本市场对于这一指标的反应很敏感，例如最近BMS宣布OPDIVO一线但要治疗晚期NSCLC的实验CheckMate-026失败时，市值缩水了近200亿美元。

　　在其他疾病领域，临床疗效终点与支付者为主导的真实世界用药选择间有时候存在差距。例如II型糖尿病药物的临床试验疗效终点主要为空腹血糖(FPG) 或血糖蛋白(Hb1Ac)在6或12个月内的降低，但不可忽略的是大血管并发症是II型糖尿病患者致死致残的主要原因，70%以上的患者死于心脑血管疾病而不是糖尿病本身的主要症状。

　　2008年12月，美国FDA颁布了开发抗II型糖尿病药物的行业指南，该指南要求纳入评价心血管疾病CVD人群进行心血管结局试验(CVOTs)以评价安全性。

表1. 能改善主要不良心血管事件（MACE）的GLP-1激动剂

表2. 能改善主要不良心血管事件（MACE）的SGLT-2抑制剂

　　真实世界的用药由支付者选择，降糖市场广阔且选择性多，若能显示额外的一些收益，如体重降低、减少胰岛素联用量、改善主要不良心血管事件等，会更容易赢得市场。在样本量较小的临床试验样本里并不能显示MACE的差异，对于药企而言， 一旦在MACE试验中获得成功，区分的优势就可以为定价较高正名，在公司推广能力相近的情况下市场销量会占优势。

　　在GLP-1激动剂中Liraglutide最早证明有MACE获益优势，销量遥遥领先， 但Dulaglutide每周一次给药提高了便利性使得销量也很有冲劲，3个SGLT-2抑制剂竞争更为激烈，Canagliflozin一开始销量领先，但在2017年被FDA加上了会是糖尿病患者腿部和足部截肢的风险更高的标签，使得销量下降，所以在2018年销量被Dapagliflozin暂时领先，同时我们也看到Empagliflozin带着降低MACE风险标签冲劲十足。

图1. 能改善主要不良心血管事件（MACE）降糖药的全球销售额

　　市场价值不仅源于临床获益

　　2015年先后上市了两个前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶/ kexin 9型抑制剂（PCSK9i），Sanofi/ Regeneron的Praluent（alirocumab）和Amgen的Repatha（evolocumab），作用是通过与LDL受体的结合，从而增加肝细胞表面上的可用LDL受体数量以清除LDL，从而降低血液中的LDL-C水平，被FDA批准用于治疗杂合子家族性高胆固醇血症患者。这被誉为进入在他汀后降低高胆固醇血症的新纪元，定价约为每年14,000美元，高定价和高度未满足的治疗市场，当时上市之时被分析师预测为继立普妥之后的降血脂类药物的重磅炸弹。

　　尽管两家公司在英国国家卫生与临床优化研究所（NICE）和市场的压力下打起价格战，并在上市2年后通过ODYSSEY OUTCOMES 和FOURIER试验获得降低心血管疾病患者需要住院治疗的心脏病发作、卒中和不稳定心绞痛风险(Repatha)和全因死亡风险 (Praluent)的适应症拓展。但目前PCSK9抑制剂主要用于患者无法实现LDL-C降低目标的患者人群，包括患有家族性高胆固醇血症（FH）人群一级预防，使用最大耐受剂量他汀但仍患有明显动脉粥样硬化性心血管疾病以及LDL胆固醇升高的患者的二级预防。

　　不可否认PICSK9抑制剂的有效性，但不愿意支付费用的保险公司，医生开处方的犹豫，使得市场前景低于这两家公司的预期，2018年两家公司继续将其价格降至每年5,850美元，销售额分别增长了47％和72％，但离预期的重磅炸弹地位还是有不小差距。

图2 两个已上市的PCSK9抑制剂销售额

　　细胞和基因治疗有争议的价格

　　细胞和基因治疗上市之时，由于一次性治疗的特殊治疗方式和病患人群较少，且疗效持续时间不能确定而引发争议。虽然开发罕见病基因疗法，对于新兴生技公司而言身，罕见病能带来的税收优惠和成为被收购目标还是能获得公司运营商的成功，但就产品本身，如果有价无市也是商业上的失败，例如2012年世界上首款获批的基因药物格利贝拉（Glybera）上市，但最终在2017年因定价太高（超过100万美元），而后不得不停止销售，最终使得前期的大量投入“付诸东流”。

　　FDA在2017年底批准了第一个基因疗法，Spark Therapeutics的Luxturna，基因疗法用于由RPE65基因检测确定的遗传性视网膜疾病的基因疗法，定价为85万美元（每只眼睛单次剂量为42.5万美元）。随后批准的诺华Kymriah和Zolgensma定价分别为47.5万美元和210万美元，这些疗法加上患者接受治疗的其他住院和支持费用，总花费还会增加。

图3 Kymriah销售额低于预期

　　诺华强调Kymriah和Spinraza与现有治疗标准相比的整体花费是降低的。但一次性付款会成为患者支付最大障碍，若将支付模型设置为基于治疗的反应持续时间或对患者的治愈时间的年度增量支付，也会对医保带来挑战，因为医保预算本身通常是年度的，而不能在患者的整个生命周期中分配。像英国和中国这样可密切关注患者支付的中央市场也许可行，但像在美国等国家分散的医疗保健市场，患者可以自由选择商业医疗保险和在跨地域工作，这对监测他们的疗效应答持续时间增加难度，药物报销可能会有问题。

　　监管当局对细胞治疗的成本效益评估态度已经有了不少改观，今年英国国民保健属(NHS)宣布诺华的Kymriah? CAR-T细胞疗法获得国家健康与护理卓越研究所(NICE)的认可，被纳入医保，用于治疗在复发或难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）成年患者和25岁以下急性淋巴细胞性淋巴瘤（pALL）患者。最初在2018年时，NICE并不认为Kymriah在DLBCL中具有成本效益，在进一步的谈判降价为28.2万美元后获得推荐。同时药企也在想办法降低CAR-T疗法的成本。

　　后记

　　在基于临床试验结果获得官方批准后，药物要取得商业上的成功，还将取决于与竞争对手的差异化程度，对疾病治疗市场的影响和患者可及性。基因和细胞等创新疗法的到来，不仅是对治疗格局的突破，也挑战了传统药物销售市场和对成本效益的评价。