人的生长发育过程中，免疫系统充当着人体的护卫军队，保护自身不会受到各种细菌病毒的侵害。在人体的免疫系统之中，T细胞充当着巡逻兵的任务：发现对人体有害的细胞、细菌或者病毒，并消灭他们。

PD-1是T细胞上的一种蛋白质，是一种重要的免疫抑制分子。越来越多的抗癌药物被设计用来抑制PD-1，诱导病人的T细胞攻击并杀死癌细胞。pembrolizumab (Keytruda)等PD-1抑制剂已经帮助治疗包括黑色素瘤、非小细胞肺癌、肾癌、膀胱癌和头颈部癌症在内的多种癌症。

但是这些药物并不是无往不利，因为并非每个人的肿瘤都能以同样的方式对PD-1的抑制做出反应，所以这些药不是对所有人都有效。

“免疫疗法的问题在于很难追踪反应，所以是否有效难以评估，”美国波士顿儿童医院Mohammad Rashidian博士说。为何难以追踪？在某种程度上，在转移性癌症中，身体的不同部位可能有许多病变，肿瘤细胞也可以以不同的形式存在。想要评估疗效，研究人员表示真的做不到。

那么有没有办法解决呢？叮，Mohammad Rashidian团队想到了——使用PET成像就可以看到特定的肿瘤病变是否对治疗有反应。相关研究结果发表在《美国国家科学院院刊》(PNAS)杂志上。

https://doi.org/10.1073/pnas.1905005116

CD8+ T细胞

实践是检验真理的唯一标准。Rashidian和他的同事在结直肠癌的小鼠模型中使用了一种非常小的抗体片段（纳米体），这种抗体片段主要存在于CD8+ T细胞（也称为杀伤T细胞）上。当PD-1受到抑制时，CD8+ T细胞被激活，纳米体携带有放射性标记，在 PET成像中显示出来。于是，研究小组能够观察CD8+ T细胞对治疗的反应。他们用PET扫描了大约100只患有结肠癌的小鼠。

放大的PET图像显示结肠肿瘤，它在用PD-1阻断剂治疗后收缩。黄色表示CD8+T细胞浸润到肿瘤中。白色边界显示肿瘤边缘。图片来源：Mohammad Rashidian /波士顿儿童医院

Rashidian说:“如果动物有反应，CD8+细胞就会扩张，从外围大量转移到肿瘤核心。这样就可以看到肿瘤缩小了。”

靶向肿瘤微环境

接着，研究小组探索了PD-1抑制剂是如何影响整个肿瘤“微环境”，包括负责吞噬死亡和垂死肿瘤细胞的免疫细胞。他们对每个细胞进行单细胞RNA测序，看看哪些基因是开启或关闭的。Rashidian说：“我们想知道，在对PD-1抑制剂有反应的肿瘤中，免疫系统是如何变化的。”

结果发现，在对PD-1抑制剂有反应的小鼠中，肿瘤周围的环境变得更加“恶劣”。例如，巨噬细胞（一种免疫细胞）已经转变成一种更“抗肿瘤”的状态，分泌更多的信号来帮助激活CD8+细胞。

纳米抗体不是新概念

其实，纳米抗体这个概念并不是刚出来的。早在今年4月份，这项研究的高级研究员Hidde Ploegh博士就曾经使用类似的纳米抗体（源自羊驼、骆驼和美洲鸵自然产生的“纳米抗体”）增强CAR-T细胞对实体肿瘤的免疫治疗。相关研究结果也发表在PNAS杂志上。

CAR-T通过基因工程改造患者自身的T细胞，使其更好地攻击癌细胞，对于血癌尤其有效。但CAR-T细胞并不擅长消除实体瘤，在实体肿瘤上很难找到可以作为安全靶标的癌症特异性蛋白质。同时，实体瘤也受到细胞外基质的保护，T细胞的攻击被免疫抑制分子削弱。

https://doi.org/10.1073/pnas.1817147116

在这项研究中，研究人员在CAR-T细胞中植入纳米体，靶向肿瘤环境中的特定蛋白质。结果显示工程化的T细胞杀死了肿瘤细胞，显著减缓肿瘤生长，延长了患有黑色素瘤和结肠癌小鼠的寿命。

Ploegh团队认为，技术本身可以进一步发展。纳米抗体可能携带一种细胞因子来增强对肿瘤的免疫反应，未来在许多实体肿瘤上都大有可为。

参考资料：

[1] PET imaging shows if PD-1 cancer immunotherapy is working

[2] ‘Nanobodies’ from alpacas could help bring CAR T-cell therapy to solid tumors