《自然》杂志28日在线发表了一项有关结直肠癌的重要研究。科学家利用类器官模型，提出了感染特定的肠道细菌可以导致癌症突变的证据。

带来这项发现的是世界知名科学家Hans Clevers教授。他开创性地建立了类器官的实验方法，并将其发展为研究癌症的一种重要新工具。

所谓类器官，是在培养皿里长出来的迷你版3D器官。大约十年前， Clevers教授与同事首次培养出肠道类器官，将小鼠肠道中取出的干细胞放置在合适的生长环境中，经过快速繁殖和发育，长成一个迷你版肠道，从组织结构上可以重现真正肠道的特征。此后，像这样的器官“替身”成为很多科学家研究发育和疾病的模型。类器官技术在2017年被Nature Methods评为生命科学领域年度技术。

▲Hans Clevers教授在类器官领域做了开创性的工作（图片来源：荷兰Hubrecht研究所）

在这项研究中，科学家们就用模拟人类肠道的类器官来研究结直肠癌是怎么发生的。

结直肠癌是全球第三大常见癌症，近三十年来，发病率增加了近10%。在中国，结直肠癌的发病率和死亡率增幅都明显高于世界平均水平。更值得注意的是，结直肠癌的发病有年轻化趋势。

结直肠癌的发生与一些关键的基因突变有关，找出促进基因突变的风险因素，可以为筛查和预防结直肠癌提供指导。

很多人把怀疑的目光投向了肠道内大量存在的细菌。有些肠道细菌会损伤肠壁，促进组织发炎。比如有一类大肠杆菌的菌株，基因组中含有所谓的“pks”基因岛序列（被称为pks+大肠杆菌），会合成出colibactin，这是一种能损伤DNA的毒素。

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引人关注的是，约20%的健康人体内都有pks+大肠杆菌。而在结直肠癌患者中，携带这种大肠杆菌的人比例更高，大约占到60%。

不过怀疑归怀疑，有什么直接证据可以说明这类产毒素的大肠杆菌可以促癌、如何促癌？这就是此次研究中科学家尝试回答的问题。

他们的研究策略很容易理解：让一些迷你肠道接触pks+大肠杆菌，让另一些迷你肠道接触pks突变、因而不产生毒素的大肠杆菌，然后进行对比。

▲往人类肠道类器官的内腔中注入大肠杆菌（图片来源：Cayetano Pleguezuelos-Manzano, Jens Puschhof, Axel Rosendahl Huber, ©Hubrecht Institute）

经过5个月反复注射，研究人员对这些长时间接触大肠杆菌的类器官做了全基因组测序分析，检查它们的基因特征与注射前有哪些变化。结果显示，相比接触不产生活性毒素的大肠杆菌，接触pks+大肠杆菌的肠道类器官出现了一些独特的基因突变特征，比如DNA单碱基替换增多，特征性的插入缺失等。

这些基因突变特征也在真实患者的肿瘤样本中反映了出来。研究人员选取了总共近6000例肿瘤的全基因组测序数据。分析结果显示，前述类器官实验中发现的一些突变特征集中出现在结直肠癌来源的样本中。“找出这些特征对确定癌症病因有很大价值，甚至可以指导治疗策略。”共同通讯作者之一Ruben van Boxtel博士说。

▲pks+大肠杆菌毒素结合DNA特定序列的模型（图片来源：DEMCON | nymus3D, ©Hubrecht Institute）

研究人员总结说，这些结果“暗示了结直肠癌的突变过程直接来源于与产生colibacin的pks+大肠杆菌的接触”。

考虑到这类“坏”细菌的常见性，甚至有一些用于治疗和临床试验的益生菌中就包含pks+大肠杆菌菌株，研究作者在论文最后建议，检测和去除这类大肠杆菌菌株，并对相应的益生菌重新评估，或将有助于一大批人群降低罹患结直肠癌的风险。

参考资料

[1] Pleguezuelos-Manzano, C. et al. (2020) Mutational signature in colorectal cancer caused by genotoxic pks+ E. coli. Nature https://doi.org/10.1038/s41586-020-

[2] A common gut microbe secretes a carcinogen. Retrieved Feb. 28, 2020, from https://www.eurekalert.org/pub_releases/2020-02/hi-acg022520.php