慢性淋巴细胞白血病（CLL）向高级别B细胞淋巴瘤的转化被称为Richter综合征（RS），较为罕见，而且这类患者的预后较差。

在该研究中，研究人员对17位参与临床试验（CHOP-O）的患者的配对的血液循环中的CLL（PB-CLL）和RS活检组织（组织-RS）进行了全基因组测序（WGS）。

研究流程

结果显示，在组织-RS中，低风险CLL驱动和DNA损伤反应（DDR）通路上的基因突变有富集现象。此外，研究人员还筛选到了既往未在RS中报道过的遗传变异，包括蛋白酪氨酸磷酸化酶受体（PTPRD）和肿瘤坏死因子受体相关因子三（TRAF3）。

Richter综合征患者的SNV、InDel、CNA

在非编码基因组中，研究人员在组织-RS中发现了与AID相关和无关的kataegis，会影响关键免疫调节基因的调控区域。这些包括BTG2、CXCR4、NFATC1、PAX5、NOTCH-1、SLC44A5、FCRL3、SELL、TNIP2和TRIM13。

RS过程中体细胞突变的癌细胞比例值的变化

此外，PB-CLL对和组织-RS样本对的整体突变特征之间的差异表明，DDR是驱动CLL恶性转化的主要机制。基于信号通路的克隆反卷积分析显示，MAPK和DDR通路中的基因存在高克隆扩增可能性。通过RNA表达谱对来自独立队列的淋巴结-CLL和组织-RS对进行直接比较证实了相同信号通路的差异表达。

总而言之，该研究通过对WGS和RNA表达数据进行综合分析大大扩展了既往的靶向方法，打破了缺乏胚系样本的限制，有助于鉴定与RS转化有关的新型基因组关联，可提高新的治疗靶点。

原始出处：

Klintman Jenny,Appleby Niamh,Stamatopoulos Basile et al. Genomic and transcriptomic correlates of Richter's transformation in Chronic Lymphocytic Leukemia.[J] .Blood, 2020, 10.1182/blood.2020005650