近期，UPMC希尔曼癌症中心和美国国家癌症研究所的研究人员证明，改变肠道微生物组可以将对免疫疗法无应答的晚期黑色素瘤患者转变为应答者。2月5日，Science发表了这项原理验证II期单臂临床试验（NCT03341143）的结果。这也是第一项在人类身上测试这一观点的研究。

在该研究中，UPMC希尔曼癌症中心的研究人员对接受所有可用治疗（包括抗PD-1）失败的黑色素瘤患者进行粪菌移植（FMT）联合抗PD-1免疫治疗，然后跟踪临床和免疫结果。美国国家癌症研究所的合作者则分析了这些患者的微生物组样本，以了解为什么FMT似乎能增强他们对免疫治疗的应答。

具体来说，该研究在2018年6月至2020年1月期间共招募了16例黑色素瘤患者，目前结果分析了截止到2020年9月1日的数据。所有黑色素瘤患者先前对抗PD-1单药或联合抗CTLA-4或其他研究药物的治疗无应答，并经RECISTv1.1评估证实为原发进展性疾病（primary progressive disease）患者。所有招募的患者和候选供者（7名供者中4名完全缓解和3名部分缓解，中位无进展生存期为56个月）都进行了连续粪便取样和广泛的传染病研究，以消除传染病原的可能。

接着，单一供者来源的FMT与抗PD-1药物帕博利珠单抗一起给药（下图），然后每3周进行一次帕博利珠单抗治疗，直到疾病进展或出现不可忍受的毒性。令人欣喜的是，这一尝试起作用了。

15例患者中有3例（ PT-18- 0032，完全缓解；PT-18-0007和PT-19-0024，部分缓解）出现客观应答 （客观应答率为20%）；3例（PT-18-0018、PT-19-0002和PT-19-0010）出现持续性疾病稳定>12个月（下图）。

中位随访7个月，所有患者的中位无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）分别为3和7个月。在6例疾病控制（即客观应答和疾病稳定）患者中，PFS和OS的中位数分别为14和14个月（上图B）。值得关注的是，在这些患者中，一例患者（PT-18-0007）在>2年的时间里表现出持续的部分缓解，目前正在接受监测。

该研究的共同通讯作者Hassane Zarour博士说：“在这项试验中接受治疗的患者对第二次抗PD-1免疫治疗的自发应答的可能性非常低。因此，任何积极的反应都应归功于FMT。”

此外，在这项研究中，FMT接受者的样本分析揭示了血液和肿瘤部位的免疫变化，指出应答者的免疫细胞活化增加，而非应答者的免疫抑制增加。人工智能（transkingdom网络分析）证实肠道微生物组调节这些变化。

transkingdom网络分析。CXCL8（IL-8）、IL-10和CCL3（MIP-1a）与治疗前无应答者体内富含的微生物（Bacteroides uniformis、Bacteroides nordii、Phascolarctobacterium faecium等）呈正相关，与治疗后应答者体内富含的微生物呈负相关（例如，Ruminococcus flavefaciens和F. prausnitzii）。（来源：Science）

安全性方面，治疗相关的不良事件（AE）很少（下表）。尽管所有患者都至少发生过一次AE，但大多为低级别（1级，72.9%；2级，20.0%）。

FMT/帕博利珠单抗治疗临床试验不良事件汇总（n=16）

文章共同第一作者Diwakar Davar博士提到：“FMT只是达到目的的一种手段。我们知道肠道微生物组的组成——肠道细菌具有可以改变患者对免疫治疗应答的可能性。但肠道细菌约有100万亿，哪些是‘好’细菌呢？”FMT提供了一种捕获大量候选微生物的方法，可一次测试数万亿个，以观察携带“好”细菌是否能让更多人对PD-1抑制剂敏感。

Davar和Zarour希望对黑色素瘤患者进行更大规模的试验，并评估FMT是否能有效治疗其他癌症。最终，他们的目标是用含最有益微生物混合物的片剂来取代FMT，以促进免疫治疗，但这仍需要几年的时间。

Zarour表示：“虽然还有很多工作要做，但我们的研究终归是为基于微生物组的癌症治疗带来了希望。”

参考资料：

1# Fecal transplant turns cancer immunotherapy non-responders into responders（来源：Medical press）

2# Diwakar Davar et al. Fecal microbiota transplant overcomes resistance to anti–PD-1 therapy in melanoma patients. Science (2021). DOI:10.1126/science.abf3363