血脑屏障（BBB）在维持大脑微环境和保护其免受血循环中有害物质和病原体的侵害方面至关重要。然而它通常会阻止大多数药物到达大脑，对治疗中枢神经系统（CNS）疾病的药物开发提出了重大挑战。例如，在2019年全球十大畅销药物中有7种是生物制品，但这些药物都不是靶向CNS疾病的，临床上需要创新技术来实现生物制品向CNS的高效递送。近日，发表于Nature Reviews Drug Discovery上的文章Strategies for delivering therapeutics across the blood–brain barrier，盘点了向CNS系统递送生物制品技术的最新进展。相关技术可分为有创和无创技术，文中主要介绍了无创技术的最新进展。

1. 载体/受体介导的胞吞作用

通过血脑屏障进行无创疗法通常会涉及许多机体内源性过程，例如吸附介导的胞吞作用，载体介导的胞吞作用（CMT）和受体介导的胞吞作用（RMT）。在这些过程中，对RMT的利用已进行了最广泛的研究。跨血脑屏障的RMT过程需要配体与其在脑微血管和毛细血管内皮细胞腔膜上的同源受体结合，以此完成药物的递送。

为了通过CMT或RMT过程达到最优的治疗药物递送效率，靶受体蛋白应在脑血管的内皮细胞中高表达，同时在外周血管中最低限度表达。遵循这一思路，过去几十年大多数研究都集中于已知在血脑屏障细胞上高表达的靶点，例如转铁蛋白受体（TfR），胰岛素受体，LDL受体（LDLR）家族成员，黑素转铁蛋白（MTf）和CD98重链。相应的，科研人员已经开发了多种能够与这些靶点结合的抗体和配体，包括单特异性和双特异性抗体，单链可变片段（scFvs），单抗原结合片段（sFabs），单域抗体。血脑屏障靶点的选择和这些结合体的固有特性（例如亲和力和药代动力学特征）都是控制血脑屏障转运效率的关键因素。文中也对每一个靶点的相关信息做了详细的总结。

以Denali Therapeutics公司的在研酶替代疗法DNL310为例，DNL310是该公司使用酶转运载体（ETV）技术开发的能够穿越血脑屏障的酶替代疗法。Denali的转运载体平台将具有治疗作用的大分子与能够和天然转运受体结合的工程化Fc片段连接在一起，利用在血脑屏障上表达的天然转运受体，将大分子递送到大脑。上个月，Denali Therapeutics公司公布了DNL310治疗黏多糖贮积症II型（MPS II，又名亨特综合征）患者的1/2期临床试验数据，取得积极结果。

2. 嗜神经性病毒

嗜神经性病毒（一种对神经组织具有亲和力的病毒）可通过多种机制进入大脑，包括侵入血脑屏障的免疫细胞，直接穿过血脑屏障进行转胞吞作用或通过从周围或感觉神经进入（从而避开血脑屏障）。可以利用这些病毒递送药物，在基因治疗领域，已对多种病毒进行研究，其中最常用的为腺相关病毒（AAV）和慢病毒（lentivirus）。AAV载体可感染多种细胞类型，同时能够诱导导入转基因的长期表达：在在大鼠CNS中AAV递送的转基因的表达持续时间可超过6个月，而在灵长类和狗中则可以超过6年。但可递送基因片段的大小（通常小于4.7kb）和预存免疫是AAV载体需要克服的主要瓶颈。

3. 纳米颗粒

纳米颗粒系统包含多种载体，例如脂质体，聚合物纳米颗粒和固体脂质纳米颗粒（SLNP），它们尺寸（通常为直径10-300nm），化学组成和表面特性等参数上有所不同。在中风，阿尔茨海默病或帕金森病的治疗中，许多体内研究都使用了直径为50-200nm的纳米颗粒。近几十年来，研究人员也一直在研究使用纳米粒子作为药物的递送平台，20多年前首个用于癌症治疗的纳米制剂就获得了批准。但是，只有少数几种已获批准的基于纳米粒子的疗法和技术，并且尚未应用于CNS疾病的治疗，目前研究较多的系统包括脂质体、聚合纳米粒子、脂质纳米颗粒以及树枝状聚合物。

在不久前一项发表在《科学》子刊Science Advances上研究中，来自哈佛医学院布莱根妇女医院（Brigham and Women’s Hospital）的Nitin Joshi教授团队研制出一种新型纳米颗粒。纳米颗粒的基础材料是一种可生物降解的聚合材料PLGA（聚乙丙交酯），被广泛用于医疗材料，包括一些已获得FDA批准的产品。研究人员通过调节纳米颗粒的表面化学和涂层密度，加大了这些纳米颗粒在血脑屏障的渗透能力，并影响神经细胞对这些纳米颗粒的吸收能力。通过将药物封装在纳米颗粒中，可以有效地把药物送达大脑。

4. 外泌体

外泌体是人体细胞分泌的天然纳米颗粒，它作为机体的细胞间通讯系统，促进细胞间多种分子的转移。由于它们来源于人类细胞，本身没有免疫原性，因此作为靶向递送系统具有独特的优势。近年来，作为治疗CNS疾病的药物递送载体，外泌体疗法受到了广泛的关注，基于自体的外泌体疗法也在临床研究中展现出良好的耐受性。

Codiak BioSciences公司专有的engEx平台可以改造外泌体，让改造后的外泌体向研究人员感兴趣的细胞类型递送特定“货物”。2020年6月，该公司与Sarepta Therapeutics公司联合宣布，将共同设计和开发工程化外泌体治疗药物，递送治疗神经肌肉疾病的基因疗法，基因编辑疗法和RNA疗法。

CNS疾病不但对患者本身，而且对他们的家庭、社区和整个社会都有相当严重和深远的负面影响。我们期待随着技术的进步，我们能够克服血脑屏障等挑战，开发出更多有效的疗法治愈CNS疾病。

参考资料：

[1] Terstappen, G.C., Meyer, A.H., Bell, R.D. et al. Strategies for delivering therapeutics across the blood–brain barrier. Nat Rev Drug Discov (2021). https://doi.org/10.1038/s41573-021-00139-y