随着海外科学家归国，一批追求创新的Biotech如雨后春笋般涌出，这样的“鲶鱼效应”刺激着传统药企的发展，他们在热门赛道上备受压力，很难匹敌这些生猛的生物新贵。所以，一些传统药企将部分精力去覆盖一些冷门的创新靶点，甚至是全球首个的靶点，以避开拥挤的竞争，这些创新被掩盖在水面之下，称之为“隐匿的创新”。

一起临床研究失败案例，将国内传统药企“藏在冰下”的创新暴露了出来。

3月8日，AnaptysBio宣布，抗IL-36R单抗imsidolimab用于治疗中至重度掌跖脓疱病(PPP)的II期临床研究(POPLAR)的顶线数据未达到主要终点。

该公司表示尚无继续开展针对PPP研究的下一步计划，但是将会继续开发imsidolimab用于其他5个免疫皮肤适应证，包括泛发性脓疱性银屑病（GPP）、EGFR介导的皮肤毒性、鱼鳞病、化脓性汗腺炎和痤疮。治疗GPP的III期临床试验预计将于2021年年中在与FDA达成一致协议后启动。

AnaptysBio于2005年11月在圣地亚哥成立，致力于开发先入级抗体产品。GSK还从该公司引进并合作开发包括dostarlimab（于近日在欧盟获批用于治疗复发或晚期子宫内膜癌）在内的几种药物（包括IL-33等）。

IL-36R是免疫系统内的一种信号通路，IL-36通路的定制靶向是皮肤病学研究中最激动人心的新领域之一，可在包括GPP在内的许多炎症性疾病中发挥作用。勃林格殷格翰是最早将此抗体用于皮肤病领域的公司之一，旗下在研免疫新药IL-36R单抗Spesolimab为GPP同类治疗中的首个。目前，其全球关键性II期临床试验已经启动，且在复旦大学附属华山医院皮肤科成功入组了中国首位患者。

根据clinicaltrials.gov官网，已经进入临床试验的IL-36相关记录仅有3条，2条来自AnaptysBio，1条来自勃林格殷格翰。

在这样一个“稀有”靶点中，出现了一家中国企业在研发状态。这家企业为华奥泰生物，于2013年9月成立，这是华海药业的全资子公司。该公司总经理朱向阳是国家高级别特聘专家，拥有16年生物制药研发和工艺开发方面的专家，主要负责华海制药的全球生物制药研发。加入华海制药之前，曾长期在勃林格殷格翰的不同领域和地点工作，领导和参与了30多个单抗或双靶点抗体项目的研究。他还是单抗rasankizumab的发明人和项目负责人，risankizumab是一种白介素IL-23拮抗剂，2019年4月获FDA批准用于治疗成人中度至重度斑块状牛皮癣。

不过，在华海药业的管线中尚未披露该靶点数据，或还在临床前研究阶段。“真正的first in class，五年之内一定会有，我们都对中国的基础研究了解太少。其实基础科研发展的速度比制药工业界快得多，有一些头部科学家正在研究那种全球都没有的靶点。”一位同时拥有新药研发、学术及投资的业内专家对E药经理人说道。

随着海外科学家归国，一批追求创新的Biotech如雨后春笋般涌出，这样的“鲶鱼效应”刺激着传统药企的发展，他们在热门赛道上备受压力，很难匹敌这些生猛的生物新贵。所以，一些传统药企将部分精力去覆盖一些冷门的创新靶点，以避开拥挤的竞争，这些创新被掩盖在水面之下，称之为“隐匿的创新”。

01 突破全球首个，石药悄然走向更前沿

这样做的不止华海，还有石药。

组建于1997年的石药集团，最初被打上了“原料药供应商”的标签，然而经过多年转型，已经与恒瑞、豪森齐列为国内Bigpharma三巨头，在港股也是千亿市值。其官网显示，抗肿瘤领域主要候选药品有9种，其中有自Verastem引进的first-in-class药物Duvelisib，也有化学1类新药SKLB1028胶囊。

但值得关注的是，还有一款没有在官网公开的产品——ALMB-0168。ALMB-0168诞生于石药集团的美国子公司Alamab Therapeutics。该公司由石药集团于2017年在美国成立，致力于开发首类抗体药物。

Alamab由王庆喜博士带队，在加入石药之前，王博士在默沙东工作了20多年，担任高级职位，包括药品研发总监和业务发展与运营董事总经理。其科学顾问委员会联系主席Daniel D. Von Hoff博士极擅长在临床和实验室开发新的抗癌药。资料显示，Von Hoff博士和他的同事们参与了许多FDA批准的常规药物的早期开发阶段，包括紫杉醇、多西他赛、吉西他滨、伊立替康、卡培他滨、拉帕替尼等十几种抗癌药。另一位联系主席姜欣博士是德克萨斯大学健康科学中心生物化学和结构生物学教授，常年获得美国国立卫生研究院、国防部的研究资金支持，主要研究方向为晶状体、骨癌、骨转移中基于连接蛋白的间隙连接和半通道。

其主要产品ALMB-0168是首个针对新靶点半通道膜蛋白连接蛋白43（Cx43）的人源化单克隆抗体激动剂，由Alamab独立研发，是一款first-in-class产品，用于治疗骨肉瘤、骨转移瘤。其同靶点产品ALMB-0166，则是一款抑制剂抗体，用于治疗急性脊髓损伤，缺血性中风及其它多种临床急需的神经性疾病。

Cx43与许多生物过程和疾病有关，如肌肉收缩、钙质吸收、骨骼塑造、炎症和癌症等。据了解，Cx43的转化研究主要是由德克萨斯大学健康科学中心姜欣博士等人完成，该抗体专利由德克萨斯大学拥有。据悉，ALMB-0168、ALMB-0166是从德克萨斯大学健康科学中心的研究基础上转化的。该公司官网显示，2017年6月23日，Alamab以450万美元的预付款，以及后续达到一定销售目标后将支付高达1.14亿美元的专利使用费，从前述中心拿下前述两款药物的授权。

骨肉瘤是一种起源于间叶组织的恶性肿瘤，好发于年轻人，超过75%的患者发病年龄小于25岁。肿瘤恶性程度高，多数患者在一年内出现肺转移，预后较差。骨肉瘤发病率约为百万分之三，美国每年确诊大概400-1000个新病例。

2019年，ALMB-0168获得了美国FDA颁发的孤儿药资格认定，目前该药已获准在澳大利亚进行一项相关的多中心I期临床试验。除了上述两款基于Cx43的产品外，Alamab的管线上还有ALMB-0170和几款联合治疗产品。

数据来源：Alamab Therapeutics官网

02 在隐匿中诞生与出售的创新产物

海思科的一起出售亦将其“隐匿”于海外的创新暴露出来。

3月9日，海思科发布公告，宣布出售其海外控股子公司暨在研项目产品TYK2，本次交易有望获得最高合计1.8 亿美元转让款。

公告显示，海思科控股三级子公司 FronThera International Group Limited（以下简称 “FT 集团”）拟将其全资子公司 FronThera U.S. Holdings Inc.（以下简称 “FT 控股”）的全部股权转让给美国公司 FL2021-001, Inc.。

由此，FT 控股及其全资子公司 FT医药除仍拥有在研项目 TYK2 产品外，所有非TYK2 产品的在研项目所属专利和权益等将转给海思科。也就是说，FL2021-001通过获得FT 控股全部股权进而获得了TYK2 产品。

比起JAK赛道的火爆，TYK2作为JAK的家族成员之一，并不为人津津乐道。TYK2是一种介导免疫信号的非受体酪氨酸激酶，主要介导IL-23、IL-12和I型干扰素驱动的信号通路。在银屑病、红斑狼疮和炎症性肠炎等免疫相关疾病中均有成药可能性。

目前全球尚未有TYK2抑制剂获批上市，但百时美施贵宝、辉瑞、诺诚健华等公司早已布局。其中，同类在研化合物中进展最快的是百时美施贵宝的新型抗炎药TYK2抑制剂BMS-986165，已进展至III期临床试验。辉瑞的JAK1/ TYK2抑制剂PF-06700841已进展至II期临床试验，用于治疗治疗中重度斑秃。

国内也有公司在开发该类型药物，其中诺诚健华的ICP-332新药研究（IND）申请在今年2月26日已获受理。而海思科的TYK2产品立项于2018年，在研产品主要包括FTP-637等化合物，截至目前，FTP-637除在澳洲进行了部分I期临床试验外，尚未开展其他临床试验。

有意思的是，在海思科官网展示出来的重点研发产品中并没有TYK2产品和FTP-637的身影。避开热门靶点，通过子公司在海外自主研发，最终以最高1.8亿美元的价格在海外完成转让。海思科以这种“隐匿”创新产品的模式在悄无声息中完成了诞生与出售。