药源解析

尽管每年社会投入大量资源用于肿瘤研究和产品开发，但晚期肿瘤的治疗仍然还不尽人意。过去30年主要实体瘤每10万人死亡率只有结直肠癌、男性前列腺癌、女性乳腺癌有比较显著的下降。肺癌死亡人数也确实下降不少，但更多是与吸烟人数下降有关、当然最近几年PD-1药物起了不小作用。实体瘤死亡人数高居不下的一个主要原因很多肿瘤发现时已经是晚期，所以一个很容易想到的策略是早筛查、早发现、早治疗，但是这个策略并不像想象的那么简单和有效。

有人说你净扯，闻者足戒、早发现有何不好？这里面有几个因素。一是癌症虽然总发病率不低、但任何特定肿瘤的人数还是不多，在没有症状人群的比例很小。这要求检测方法非常精准、否则会有大量假阳性，这个危害我们后面再讲。二是肿瘤的高度异质性。早期筛查虽然可能发现更多肿瘤、但这里面也会包含很多对患者不会有任何影响的良性亚型，比如有一阵南朝鲜甲状腺癌的早筛令肿瘤患者增加十几倍、但死于这个病的患者几乎没变。现在的技术并无法预测哪些早癌以后会威胁生命、哪些只是虚张声势。三是即使发现了早癌治疗手段也有限。肿瘤药物研发严重向晚期转移肿瘤倾斜，所以早期肿瘤用药基本都是从晚期肿瘤药物里挑选比较安全的产品。适合作为手术前用药、甚至手术后维持疗法的药物都有限，早癌用重典有可能得不偿失。

所以早筛的价值与特定肿瘤的恶性亚型比例、检测技术的灵敏度、标准疗法的毒性等因素有关，有些早筛反而可能损伤患者健康。唯一能证明早筛价值的是做RCT，现在已有几个肿瘤的特定筛查方式通过对照试验证明能降低肿瘤特异死亡率（即死于筛查肿瘤的人数）、比如X光筛查能降低乳腺癌死亡率。但这种已经证明价值的筛查方式和肿瘤有限，多数肿瘤并无此数据。更严重的问题是即使这些成功的早筛技术也不能证明能降低某段时间内的全因死亡率，研究显示癌症患者的心梗、自杀率均高于对照人群。癌症诊断对患者是巨大的心理压力、如果是假阳性就更加得不偿失。多数癌症诊断后都会治疗，这本是早筛的原始动力。但是很少肿瘤有严格验证过的早期肿瘤药物，所以患者只能用同类肿瘤转移阶段的药物。但这类药物通常毒性很大，很多用于晚期转移肿瘤的风险与收益都存疑、用于早期肿瘤就更危险。这也可能增加全因死亡率。

所以把筛查肿瘤特异死亡率降低当作唯一衡量标准是不可靠的，患者有可能捡了芝麻丢了西瓜。一个办法是收获芝麻的同时数一数西瓜少没少，做RCT比较早筛对全因死亡率的影响。但这类试验需要大量志愿者参与，因为虽然癌症已经成为主要致死因素、但规定时间内死于某个特定肿瘤的人数还是很少。跟据CRC早筛收益估计能看到对全因死亡率有影响的RCT需要几百万人参与、耗资在10亿美元水平。很少有人有动力做这种试验，即使政府出面做了这类试验、更新更好检测技术的出现会马上令这种昂贵试验失去指导意义。

另一个增加早筛价值的事情是整个行业需要考虑如何开发更好的早期肿瘤药物，最主要工作是建立全新的评价体系。理论上早期肿瘤更容易治疗、俗话说防微杜渐，但现在的支付体系高度向晚期肿瘤倾斜、AA审批制度也在一定程度上起到推波助澜的作用。早期肿瘤治疗OS收益不容易看到、即使预防转移也需要更长的临床试验，这增加了成本和时间、令厂家望而生畏。发现能预测复发转移风险甚至OS收益的早期疗效标记很有价值，当然如果行业真要彻底改变肿瘤药物的开发重点从靶点选择阶段就要与这个目标一致。

Sharpless是当代一位重要化学家。当年他开辟点击化学领域时说人类不擅长建造碳碳键，要实现最大回报应该把资源投到相对可行碳杂原子键的合成。他嘲笑全合成费九牛二虎之力做出0.1毫克产品，做个碳谱要占用一周末的仪器时间、做衍生物很难。这和晚期肿瘤药物延长2个月患者寿命、令患者除了躺在床上看电视什么也做不了的肿瘤药物开发现状有点类似。要是把资源投到早期肿瘤治疗可能会避免晚期肿瘤的出现，也令癌症早筛这个直觉更可能变成有价值的可行策略。