近日，来自哈佛医学院、麻省总医院（MGH）的研究人员在《细胞》旗下的Cell Reports上发表了一篇与阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease）有关的研究，揭开了困扰多年的谜团：影响阿尔茨海默病的关键蛋白——β淀粉样蛋白（Aβ，amyloid beta），到底是如何在大脑神经元的轴突以及与神经连接相关的结构中形成的。研究人员发现，通过阻断一种叫做“sigma-1受体（S1R）”的关键蛋白，能够减少β 淀粉样蛋白的形成。研究人员有望基于此结果开发阿尔茨海默病新疗法，以此减缓这种疾病的进展与发作。

这项研究的通讯作者是知名神经遗传学家Rudolph Tanzi教授。在1986年，他领导的研究团队发现了一个阿尔茨海默病基因，称作“APP基因”，指导APP（淀粉样蛋白前体蛋白）的生成。当APP蛋白被β分泌酶和γ分泌酶切割时，其副产物就是β淀粉样蛋白。

阿尔茨海默病患者的症状与大脑神经细胞的功能失常和死亡有关，神经元轴突及其末梢相关结构是阿尔茨海默病中受损最严重的部位。β淀粉样蛋白的大量沉积被认为是导致阿尔茨海默病的一个重要原因。因为这种有毒蛋白在大脑神经细胞轴突和神经末梢中形成，会激发一系列连锁反应，包括阻碍神经细胞轴突的运输功能，导致神经炎症，以及神经细胞的死亡。

“我们知道β淀粉样蛋白在大脑神经细胞的轴突中形成，但我们不知道它是如何形成的。”Tanzi教授解释。为了解答这个问题，这支研究团队开展了数年实验，研究了小鼠的大脑，并建立了在培养皿中用三维细胞培养模型研究AD的工具。

早在2013年，科学家们就发现APP蛋白先经过一种称为棕榈酰化（palmitoylation）的过程形成palAPP，再产生β淀粉样蛋白。他们同时发现，在神经元中，palAPP通过被称为“脂筏（lipid raft）”的脂肪小泡运输。

新发表的这项研究表明，神经元内一种叫做“线粒体相关内质网膜（MAMs）”的特殊脂筏，是APP蛋白受到β分泌酶加工并制造β淀粉样蛋白的场所，而且这一过程只发生在β淀粉样蛋白损伤轴突的情况下。研究人员指出，尽管早先的研究表明MAM在阿尔茨海默病患者的大脑中的数量和活动都有增加，但这是科学家们首次了解到MAM还是β淀粉样蛋白的“生产车间”。

▲激活S1R蛋白能够上调MAM中β淀粉样蛋白的形成，反之则能下调（图片来源：参考资料 [1]）

基于这一发现，研究人员尝试着通过基因治疗或药物减少MAM的数量或活性。他们发现，阻断关键蛋白S1R，可以阻止MAM组装，显著降低轴突中palAPP的β分泌酶裂解，继而减少β淀粉样蛋白的产生。反之，一种激活S1R蛋白的药物则能够触发增加palAPP的β分泌酶裂解和轴突中β淀粉样蛋白的产生。

Tanzi教授表示：“我们的研究结果表明S1R可能是一个可行的治疗靶点，用于特异性减少轴突中β淀粉样蛋白的产生。”

注：原文有删减

参考资料:

[1] Bhattacharyya, R., et, al. (2021). Axonal generation of amyloid-β from palmitoylated APP in mitochondria-associated endoplasmic reticulum membranes. Cell Reports, 35(7), 109134. https://doi.org/10.1016/j.celrep.2021.109134

[2] Getting to the Root of Alzheimer’s. Retrieved May 19, 2021, from https://hms.harvard.edu/news/getting-root-alzheimers

[3] Study solves mystery of how amyloid beta, a key player in Alzheimer’s, forms in brain nerve cells. Retrieved May 19, 2021, from https://www.massgeneral.org/news/press-release/Study-solves-mystery-of-how-amyloid-beta-a-key-player-in-Alzheimers-form-%20in-brain-nerve-cells