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今天美国生物技术公司Delani公布了其Hunter综合症（也称MPS II）药物DNL310一期临床的部分患者数据。这个试验共招募17位患者、今天公布的是A组5位患者24周硫酸类肝素和神经丝蛋白等生物标记的数据。虽然血液和脊髓液（CSF）硫酸类肝素分别下降51%和90%、硫酸皮肤素下降75%，但CSF神经丝蛋白水平不仅没有下降反而上升36%、血液中上升15%。基线神经丝蛋白水平较高的患者也没有受益，而据专家估计CSF神经丝蛋白水平需下降20%以上才能转化为治疗收益。尽管如此，Delani还是准备将这个药物推进三期临床。受此消息影响今天Delani下滑15%。

药源解析

Hunter氏症是溶酶体储存疾病之一，是一种罕见遗传疾病、发病率在十万分之一左右。病人因为IDS基因变异而无法降解复杂多糖，导致这些物质在多种组织蓄积。现在的酶替代疗法如沙尔的Elaprase只适合轻度病人，更关键的是因为酶无法通过血脑屏障所以最严重的中枢症状无法改善。Delani管理层说如果能把IDS递送到中枢那么这个疾病基本会得到有效治疗。除了酶代替疗法、Sangamo的体内基因编辑疗法SB-913也曾令两位患者的代谢生物标记水平下降，但因为外周血中没有检测到编辑后基因表达的IDS所以这个疗法的开发据说已经终止。

Denali产品线全是老年退行性疾病药物，靶点寻找主要依靠人体基因学数据。退行性疾病靶点多在中枢，除了靶点复杂这个核心障碍外药物递送也是一个大问题。血脑屏障虽然把很多毒性物质挡在指挥部以外，但也令指挥部内部件整修非常困难。别说抗体、酶等生物药，小分子药物进入中枢也不容易。连多巴胺这样的超小分子进中枢也要走后门，借助前药左旋多巴与转运蛋白结合的关系。DNL310是一个IDS和一个所谓转运载体（TV）的融合蛋白，利用铁转运蛋白受体进入中枢。除了转运IDS、他们还用这个技术平台递送其它治疗性蛋白和抗体药物。

CSF硫酸类肝素水平下降说明药物可能确实部分进入中枢、这本身对于酶代替疗法来说是个重要技术突破，但这个水平是否可以转化为收益却有待验证。神经丝蛋白是细胞受伤后泄漏到胞外的蛋白、可能更能反映疾病改善程度，药物治疗没有下降可能与疾病发展阶段有关、也可能需要更长时间用药才能看到疗效。此前一个小型临床研究发现患者的神经丝蛋白水平24周内可能增加90%以上，所以也不排除DNL310已经抑制了这个蛋白水平的增长、给予更长时间会进一步改善。增加剂量也是一个改善疗效的策略，但因为70%患者已经出现一些不良反应、剂量增加空间有限。生物标记如同热身赛，赢了不一定说明能捧回世界杯、输了却令人信心受损。药物没有改善生物标记可能是药物无效、也可能神经丝蛋白压根就与患者症状改善无关，无论哪种情况都没有达到去风险的目的。没有对照的5人数据无法评价这个药物的疗效，直接进入三期显然风险巨大。

Denali由基因泰克原高管创建，是一家非常高调的生物技术公司、当年以创纪录募资IPO。他们最成熟的项目是帕金森氏症药物LRRK2抑制剂，去年百健出资5.6亿首付、4.6亿股票认购、加上11亿潜在里程金与Denali联手开发这个项目。Denali有两个LRRK2抑制剂、其中DNL151因药代性质更好将在明年开始三期临床，但据专家估计这个资产去风险同样需要一段时间。FIC远看山有色、但真正去爬可是对技术水平、意志品质的严峻考验。