反义寡核苷酸（ASO）疗法通过在基因水平抑制致病蛋白或者非编码RNA的生成，具有治疗多种神经退行性疾病的潜力。然而，将足够水平的ASO递送到中枢神经系统（CNS）是一个难题，因为ASO不能够有效穿越血脑屏障。治疗CNS疾病的ASO通常需要通过鞘内注射才能够有效递送，为患者接受治疗带来很大不便。

日前，东京医科齿科大学（TMDU）、Ionis Pharmaceuticals、和武田（Takeda）公司的研究人员合作，发现了将皮下或者静脉注射的ASO穿过血脑屏障，递送到中枢神经系统的新方法。研究人员表示，这一突破有望给神经退行性疾病的治疗带来变革。这项研究发表在Nature Biotechnology上。

通常，只有分子量小于450 Da的疏水性分子才能够穿越血脑屏障。为了改进ASO疗法的血脑屏障渗透性，研究人员合成和评估了14种亲脂性偶联分子。最终发现，将胆固醇偶联在由DNA和RNA构成的异源双链寡核苷酸（heteroduplex oligonucleotides，HDOs）上，在小鼠或大鼠实验中，能够通过皮下或者静脉注射，有效敲低大脑中的靶点基因的表达。

实验结果显示，这种偶联胆固醇的HDOs能够在大脑、脊柱和外周组织中广泛分布，在CNS中最

▲能够穿越血脑屏障的HDOs（BBB-HDOs）显著抑制大脑皮层的靶点基因表达（图片来源：Credit: Department of Neurology and Neurological Science，TMDU）

而且，研究团队进一步证明，这种HDOs穿越血脑屏障的能力并没有造成血脑屏障本身完整性的下降。

参考资料：

[1] From blood to brain: Delivering nucleic acid therapy to the central nervous system. Retrieved August 14, 2021, from https://medicalxpress.com/news/2021-08-blood-brain-nucleic-acid-therapy.html

[2] Nagata et al., (2021). Cholesterol-functionalized DNA/RNA heteroduplexes cross the blood–brain barrier and knock down genes in the rodent CNS. Nature Biotechnology, https://doi.org/10.1038/s41587-021-00972-x

（原文有删减）

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