原发性甲状旁腺功能亢进（PHPT）是由甲状旁腺自身病变致甲状旁腺激素过度合成和分泌，出现钙磷代谢异常的疾病；病理生理学表现为骨钙溶解、肾小管钙重吸收增加、尿磷排泄增多，从而诱发骨质疏松、骨软化、泌尿系统结石等疾病。

PHPT临床表现繁杂多样，甚至包括无症状起病。典型的PHPT常以骨骼及泌尿系统表现为主，消化系统、循环系统、神经系统亦可累及。国外病例以无症状型多见，国内则多表现为症状型。

本文数据来自于PDB药物综合数据库（pdb.pharmadl.com）。

PHPT的流行病学特征

根据美国加州Ksiser Perm anente Health Care研究数据显示，在1995-2010年间PHPT的发病率总体上增加了3倍。研究还发现，PHPT在不同种族间存在差异——非洲裔美国人发病率明显高于白人，其次为亚裔、西班牙裔和其他人种。在欧洲，PHPT发病率也呈上升趋势，英国在苏格兰进行为期十年（1997-2006）观察的研究显示，该地区发病率从1997年的1.82/1000增长至2006年的6.72/1000，且女性患病率远高于男性。而在我国，通过对1958-2005年期间于北京协和医院诊治的280名PHPT患者进行回顾性研究，可以发现与纽约地区的患者相比，我国患者发病年龄较小，临床表现更突出，生化指标改变更为明显。

PHPT的发病机制

PHPT发病的分子机制尚不完全清楚，目前研究发现钙敏感受体信号通路、细胞周期蛋白D1（Cyclin D1）信号通路、Wnt/β-catenin信号通路的基因异常在其发病机制中起作用。

钙敏感受体信号通路：

一种G蛋白偶联受体，在甲状旁腺和肾脏中高度表达，它通过检测血液中的游离钙水平，调节甲状旁腺激素分泌，在钙稳态中发挥关键作用。当基因突变发生时，会造成钙调节信号传导的偏倚。钙敏感受体功能的降低或丧失会导致PTH对钙抑制减弱，并导致肾脏在任何血清钙浓度下钙排泄减少。

Wnt/β-catenin信号通路：

作为刺激生长的通路，它在胚胎发育中起调节作用，从而使细胞增殖和分化。在β-catenin基因突变、Wnt配体过表达、调节通路抑制或活性降低时β-catenin的表达可能增加。此通路被异常激活常常为各类癌症类型的诱因之一。

细胞周期蛋白D1信号通路：

Cyclin D1过度表达是散发性甲状旁腺腺瘤发病的重要因素，作为一种对细胞周期有正调节作用的蛋白，可加速细胞周期的进程，诱发甲状旁腺细胞过度增殖。

PHPT的药物治疗

对于不能接受手术治疗的PHPT患者来说，选择内科药物治疗是相对稳妥的方案，主要目的是控制高钙血症、减少并发症。

拟钙化合物：

西那卡塞是2型拟钙剂，它能激活甲状旁腺上的钙敏感受体，从而抑制PTH分泌，有效降低血清钙水平，尤其适于不能接受手术而高钙血症的症状明显或血钙明显升高者，但是西那卡塞对骨密度无明显改善作用。

维生素D治疗：

在许多PHPT患者中普遍存在缺乏维生素D的症状，甲状旁腺素刺激的25-羟维生素D向1，25-二羟维生素D的转化，1，25-二羟维生素D升高可能会刺激24-羟水解酶基因表达，并增加25-羟维生素D向1，24-二羟维生素D转化。维生素D缺乏与甲状旁腺重量增加、PTH、血钙和碱性磷酸酶水平增高以及骨密度降低有关，同时也反映更为严重的PHPT。因此，对于PHPT患者最佳维生素D水平应保持在＞50mmol/L，甚至＞75mmol/L。

PHPT药物治疗领域市场

2012年至2020年，PHPT治疗药市场延续了整体医疗市场的强势势头，持续实现营收业绩增长，其中骨化三醇作为补充维生素D的首选品，成为了PHPT治疗市场的“支柱”，2012年的3.4亿元的营收傲视群雄，基本相当于阿法骨化醇和鲑降钙素市场份额的总和，此后一直强势发力，直到2020年市场份额占比都在50%以上！与之相比，阿法骨化醇和鲑降钙素的营收却不及预期，从2012年的3.1亿元到2020年的2.8亿元，销售额反而还下降了。值得注意的是，西那卡塞作为新兴的PHPT治疗药，正受到越来越多的关注，销售额也从2018年开始腾飞，至2020年其销售额甚至接近一亿元，照此势头发展，2021年的西那卡塞将无可限量。