作者 | 树叶

在技术进度、商业价值的催化下，偶联药物的类型和概念在不断拓展，多肽偶联药物（PDC）、核素偶联药物（RDC）、小分子偶联药物（SMDC）、抗体免疫刺激偶联药物（ISAC）等概念层出不穷。不过，新技术形态的偶联药物在开发进度上更多处于早期阶段，临床疗效的突破性目前与ADC药物也不可同日而语。

在ADC之外的偶联药物中，谁能成为下一站“荣光”尚未明朗，不过PDC由于上市和处于临床开发阶段的产品相对较多，或许概率更高。

PDC的定义

PDC，Peptide Drug Conjugate，顾名思义就是通过多肽分子作为靶向的一类药物偶联形式。如果不过度细分，PDC与SMDC（小分子偶联药物）也存在交织，上市的几款RDC（核素偶联药物）药物也有采用多肽作为靶向定位，(177镥)镥氧奥曲肽（Lutathera）甚至也可以称作多肽偶联药物的代表。

参考文献[1]

RDC最大的优势是不要求靶标必须内吞，只要能够定位至肿瘤细胞便可以实现成像或放射治疗。不过，核素赛道的进入壁垒较高，也一定程度上限制了更多玩家的进入。SMDC最大的劣势或是针对特定靶标不容易筛选能够实现内吞的小分子，因此在研药物也较少。

注：不含Pepaxto；放射性疗法未公布结构的未列入

整体而言，各种概念偶联药物的结构组成并无二致，通常都是由三部分组成。PDC药物也是如此，包括多肽、Linker和载荷。

参考文献2

1. 多肽

在PDC药物中，多肽最主要的功能也是实现靶向定位。多肽与抗体的组成和连接方式均相同，都是由氨基酸通过肽键连接而成，不同的是，多肽相较于抗体，分子量更低，通常不具备蛋白质三级结构。多肽普遍存在于生物体内，其广泛参与和调节机体内各系统、器官、组织和细胞的功能活动，在生命活动中发挥重要作用。因此也成为PDC药物“另辟新径”的基础。

重要的是，多肽相较于抗体更大的优势是生产成本和技术积累。特别是多肽作为治疗性药物也有长期的实践应用，因此，国内企业在考虑创新转型时，更多的也具备多肽的生产技术和设备，特别是固相合成、酶催化合成等多肽合成手段的应用。

2.Linker

PDC药物的Linker与ADC并无本质不同。多数情况下， Linker的类型和片段也是相通的。在此，不在过多赘述。

参考文献2

3. 药物载荷

PDC药物载荷也涉及多种类型。核素、MMAE（BT5528/ BT8009）、多西他赛（TH1902）、DNA拓扑异构酶抑制剂（SN-38，CBX-12）以及PARP抑制剂等都已经作为PDC药物的有效载荷，出现在临床或临床前PDC药物中。

PDC代表性药物

诺华开发的几款携带放射性核素的偶联药物，也算是PDC药物的一类代表。在此，我们着重介绍另外两款特征鲜明的PDC药物，相较于传统ADC药物作用机制衍生出的偶联药物，可谓“另辟新径”。

1. TH1902

SORT1，也称神经降压素受体3，是一种膜结合受体，属于VPS10P受体家族。SORT1在向细胞内运输和分选各种配体（包括神经降压素、颗粒蛋白前体和载脂蛋白 E）方面发挥着不同的作用。另一方面，在许多类型的人类癌症中也观察到 SORT1 的上调，如乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌和黑色素瘤以及垂体腺瘤。特别是，SORT1 在59%的TNBC中表达，也能够使其成为TNBC的治疗靶标。

Thera technologies针对SORT1受体开发了PDC药物TH1902。在药物的结构形式上，TH1902应该算是常规的偶联药物形式。目前，TH1902已经进入临床Ⅰ期研究，计划Q4发布早期的安全性和有效性数据。2021年初，FDA也曾授予TH1902单药治疗标准疗法难治的分拣蛋白（sortilin）阳性复发性晚期实体瘤的快速通道认证。

TH1902中的多肽分子实现靶向在多种癌症中表达的SORT1 蛋白，可裂解的Linker将多肽和毒性载荷多西他赛链接。

从作用机制而言，TH1902将“锁钥理论”应用到偶联药物中，竞争性结合靶标SORT1。

PDC药物与ADC药物另一个相似之处，多是实现有效载荷的精准释放，减少正常组织的暴露，以提高耐受性和疗效。从某种意义上将，偶联药物也像是一类药物传递技术。TH1902的临床前研究数据，确实也说明了这种性质。

从结果上看，TH1902是通过Linker(琥珀酸)将多西他赛和多肽分子按2:1的比例构成，通过分拣蛋白依赖性机制进入细胞，能够有效的绕过P-pg外排泵 (MDR1)作用，提高胞内浓度，实现更好的肿瘤迁移和生长抑制。

对于TH1902来说，多肽分子的价值犹如白蛋白紫杉醇中的白蛋白,可以说是开辟了一种新型运载技术。通过降低正常组织中的积累，减少副作用的同时，不仅提高了药物耐受性，同时也在扩展药物的治疗窗。多肽分子相较与白蛋白的稳定来源和成本优势自然不用多言，如果TH1902表现出临床数据相似的潜质，对于拓展至紫杉醇中的应用也未尝不可。

2. CBX-12

与多数偶联药物通过明确的靶标内吞或运输，实现载荷胞内聚集不同，Cybrexa therapeutic基于alphalex开发的PDC药物是一类不依赖抗原的细胞内药物递送技术。具体来说，是通过依赖性pH插入肽 (pHLIP) 实现靶向酸性组织。

在正常组织环境中，pH插入肽并不行使细胞膜的插入功能，细胞毒药物无法透过细胞膜进入正常细胞；而在酸性肿瘤环境下，通过膜相关折叠的物理机制，pH插入肽发挥了插入功能，细胞毒分子通过裂解在胞内释放。

携带Enhertu毒素拓扑异构酶I抑制剂（Exatecan，DX-8951）的CBX-12，是Cybrexa在研产品中唯一进入临床研究的药物。除CBX-12之外，Cybrexa也在开发基于alphalex的不同毒素（DM4、MMAE、DDR抑制剂）产品。

其实，Cybrexa的alphalex多肽技术在文献中也有所报道[3]。pHLIP家族肽在其主要序列中具有相同的特征，并表现出相同的作用机制。这些共同特征主要包括：N端区域（序列 1）包含3-20个残基，主要由增加肽整体溶解度的极性氨基酸组成；中间区域（跨膜序列）包括15-25个残基不等，主要由疏水残基组成，但也包括在生理pH下带负电但在低pH下由于质子化而带中性电荷的氨基酸；以及一个包含0-10个残基的C端区域（序列2）。pHLIP家族肽中，可能包含一些额外的可质子化残基或功能性集团，便于Linker链接多肽和载荷。

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从CBX-12结构可以看出，CBX-12采用了与变体3（Var 3）完全相同的氨基酸序列。在小鼠、大鼠、狗和人血浆体外稳定性测定结果中，CBX-12显示良好的稳定性，在8小时内未检测到毒素的释放，在24小时时毒素释放极少，充分验证了CBX-12在血液循环中稳定性。并且，在异种移植的动物模型中，再次证实了CBX-12的血液循环稳定性和肿瘤细胞选择性。

最重要的是，相较于单独使用Exatecan (DX-8951，依喜替康)，多肽结合型CBX-12在多种肿瘤模型中显示更强大的肿瘤抑制作用。在使用未结合的Exatecan治疗中，模型动物一致的出现显著体重减轻或波动，而CBX-12对体重的影响较小，也显示了CBX-12的耐受性优势。此外，未结合的依沙替康对动物整个脏器也造成损伤，包括显微镜下观察到的显著GI毒性相关。相比之下，服用CBX-12的动物没有表现出可检测性的胃肠道毒性。

参考文献4

Cybrexa甚至强调，CBX-12在部分瘤种中，具备超越ADC药物Enhertu（DS-8201）的潜力。相对而言，在不同文献报道的JIMT-1模型（乳腺癌）中[5]，CBX-12临床前数据显示更高趋势的肿瘤抑制。当然，这种对比并不严谨，不能作为CBX-12优于Enhertu的证据，仍有待临床中的进一步验证。

参考文献4,5

总结

在ADC药物繁荣之外，更多的偶联药物尚未表现出真实临床上的突破进展。相较于其他偶联药物，PDC领域中已有几款多肽核素偶联药物上市，算是不错的表现。可能，在更具代表性的药物自证价值之后，PDC药物才会实现更迅猛发展。毕竟，相较于其他偶联药物，多肽药物的技术和生产优势，注定了PDC药物具备更广的产业基础。

不过，PDC药物同样存在挑战和门槛，如靶标多肽的筛选。然而，有别于传统ADC的PDC药物已经开始涌现，使其具有鲜明的潜质，如CBX-12。当然，药物的价值是临床获益，PDC药物能否成为ADC之后的荣光，也需要临床来验证。

参考文献

1. Bethany M Cooper，et al. Peptides as a platform for targeted therapeutics for cancer: peptide–drug conjugates (PDCs). Chem Soc Rev, 2021, 50, 1480-1494

2. Hoppenz P, et al. Peptide-Drug Conjugates and Their Targets in Advanced Cancer. Therapies Front Chem, 2020, 8:571.

3. Linden C Wyatt, et al. Applications of pHLIP Technology for Cancer Imaging and Therapy. Trends Biotechnol . 2017 , 35(7): 653–664

4. Sophia Gayle，et al. Tumor-selective, antigen-independent delivery of a pH sensitive peptide-topoisomerase inhibitor conjugate suppresses tumor growth without systemic toxicity. NAR Cancer, 2021, 3(2）：1-13

5. Yusuke Ogitani, et al. DS-8201a, A Novel HER2-Targeting ADC with a Novel DNA Topoisomerase I Inhibitor, Demonstrates a Promising Antitumor Efficacy with Differentiation from T-DM1. Clin Cancer Res, 22(20): 5097–108