文|医药观澜

中国国家药监局药品审评中心（CDE）最新公示，有多款新药获得临床试验默示许可。这些产品中有下一代PARP抑制剂、PD-L1/TGF-β双功能性融合蛋白、靶向HER2的抗体偶联药物（ADC）、FGFR 1/2/3抑制剂等，来自阿斯利康（AstraZeneca）、博际生物、和黄医药、康方生物、和铂医药等公司。本文将分享其中10款新药的基本信息，仅供读者参阅。

1、阿斯利康：AZD5305

作用机制：下一代PARP抑制剂

适应症：晚期恶性实体瘤

PARP抑制剂是首类利用“合成致死”概念在临床上取得成功的药物。“合成致死”是指两个非致死基因同时被抑制，导致细胞死亡的现象。然而，大多数第一代PARP抑制剂并未针对整个PARP家族的选择性进行优化，这可能会引起不良作用，比如肠道毒性或血液学毒性，并且限制了它们与化疗联合的能力。近期研究表明，这种不良作用可能是由于抑制PARP2所引起。

AZD5305是一款专门针对PARP1设计的下一代PARP抑制剂，目前正在全球开展针对晚期实体瘤的1/2a期、开放标签、多中心研究。在2021年美国癌症研究协会（AACR）年会上，阿斯利康公布了AZD5305的结构及早期数据。临床前研究显示，AZD5305对PARP1的选择性高于PARP2和其他PARP酶，这使其有望提高其选择性，并且降低毒性，同时还有望增加与其他疗法联用的潜力。此次，该产品在中国获批临床，拟开发用于晚期恶性实体瘤。

2、第一三共/阿斯利康：DS-8201a

作用机制：靶向HER2的ADC

适应症：高危HER2阳性早期乳腺癌

DS-8201a（trastuzumab deruxtecan）是由第一三共（Daiichi Sankyo）和阿斯利康共同开发的一款靶向HER2的抗体偶联药物。它利用了第一三共特有的ADC技术，将人源HER2抗体曲妥珠单抗通过四肽接头与一种新型拓扑异构酶1抑制剂链接，靶向癌细胞，并将药物递送至细胞内部。此次，该产品在中国获批临床，拟开发用于高危HER2阳性早期乳腺癌。

值得一提的是，此前DS-8201a曾被CDE纳入突破性治疗品种，拟单药用于既往接受过一种或一种以上治疗方案的HER2阳性局部晚期或转移性胃或食管胃结合部腺癌成人患者的治疗。在海外，DS-8201a已在美国、日本等地获批用于治疗不可切除或转移性HER2阳性乳腺癌成人患者，及局部晚期或转移性HER2阳性胃或胃食管交界处腺癌成人患者。

3、博际生物：注射用BJ-005

作用机制：PD-L1/TGF-β双功能性融合蛋白

适应症：晚期实体瘤

由于双功能性抗体能够同时与两种抗原相结合，对两种和治疗癌症相关的信号通路进行调节，这类疗法在近年来受行业广泛关注。其中，PD-L1与TGF-β就是一个备受欢迎的组合。众所周知，PD-1/PD-L1信号通路在肿瘤免疫的逃逸中扮演着重要角色。TGF-β则是一种多功能的多肽类细胞因子，在肿瘤的抑制和肿瘤进展中发挥作用。

BJ-005是一种重组双功能融合蛋白，由PD-L1靶向IgG1单克隆抗体与TGF-β受体II胞外域的一部分融合而成。该产品可同时靶向PD-L1和TGF-β，通过靶向免疫检查点和调节肿瘤细胞生长的细胞因子途径，从而抑制肿瘤生长，达到癌症治疗的目的。2021年6月，BJ-005已在美国获批临床，成为博际生物第2款获FDA临床许可的自主研发产品。此次，该产品在中国获批临床，拟开发用于晚期实体瘤。

4、和铂医药：HBM4003注射液

作用机制：新一代抗CTLA-4全人源重链抗体

适应症：晚期恶性实体瘤、晚期肝细胞癌和其他实体瘤

HBM4003是新一代抗CTLA-4全人源重链抗体，可通过显著增强抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用（ADCC），特异性地清除肿瘤微环境中高表达CTLA-4的Treg细胞。临床前研究表明，该产品具有更强的抗肿瘤活性、差异化的药代动力学和药效动力学特征。此次HBM4003在中国获得两项临床试验默示许可，拟开发适应症包括：晚期恶性实体瘤、晚期肝细胞癌和其他实体瘤。

在2021年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会上，和铂医药将公布一项HBM4003单药治疗晚期实体瘤的1期临床试验结果。该研究数据显示，HBM4003表现出了良好的有效性、安全性和耐受性。研究同时也显示，HBM4003在人体中的免疫原性极低，并且印证了临床前研究中发现的特有的PK/PD特性及全新的作用机制。

5、和黄医药：HMPL-453酒石酸盐片

作用机制：FGFR 1/2/3抑制剂

适应症：联合化疗或抗PD-1单抗用于晚期实体肿瘤患者

HMPL-453是一种在研高选择性小分子FGFR 1/2/3抑制剂，通过靶向目标区域来阻断FGFR介导的信号通路，从而达到抑制肿瘤生长的目的。目前，该产品已在中国启动了晚期恶性间皮瘤的2期临床试验，以及针对晚期肝内胆管癌患者的2期研究。此次HMPL-453在中国获批临床，拟开发适应症为：联合化疗或抗PD-1单抗用于晚期实体肿瘤患者。

根据和黄医药公布的2021年中期业绩及最新业务进展，HMPL-453有望于2021年底或2022年初在中国启动与其他抗癌疗法的联合疗法的研究。

6、齐鲁制药：注射用QLF31907

作用机制：PD-L1/4-1BB双特异性抗体

适应症：恶性肿瘤

根据齐鲁制药早前新闻稿，QLF31907是其研发的一款双特异性抗体，可同时靶向PD-L1和4-1BB（CD137）。一方面，该产品可以通过结合PD-L1来阻断PD1/PD-L1免疫抑制通路。另一方面，它又能激活4-1BB下游免疫活化信号，促进免疫细胞对肿瘤细胞的杀伤。这种双靶向机制有望极大增强候选药的抗肿瘤疗效。

临床前试验中，QLF31907在安全性及有效性方面表现较好，相比抗PD-L1单抗有明显的有效性。此次该产品获批临床，拟开发用于恶性肿瘤。

7、迪诺医药：注射用DN1508052-01

作用机制：TLR8激动剂

适应症：晚期恶性实体瘤

DN1508052-01是一款高效的小分子Toll样受体8（TLR8）激动剂，用于癌症免疫治疗。TLR受体是先天免疫系统中重要的一部分，激活这些受体能够在肿瘤微环境中改善树突状细胞和巨噬细胞的抗原呈现，并且促进CD8+ T细胞的增殖。在TLRs家族中共有13种TLR，其中TLR8与自身免疫性疾病密切相关，主要表达于单核细胞、巨噬细胞、及髓系树突状细胞，应用前景十分广阔，是肿瘤免疫治疗领域的新星。

此前，DN1508052-01已先后在美国和中国获批临床。其中，该产品已在中国获批开展临床研究的适应症为：用于治疗在标准治疗后疾病进展或无标准治疗的晚期实体肿瘤。此次DN1508052-01再次获批临床，拟开发用于晚期恶性实体瘤。根据ClinicalTrials网站，目前迪诺医药已启动了一项开放、多中心的1期临床试验，以初步评估该产品单药经皮下注射用于实体瘤患者的安全耐受、药物代谢动力学特性及抗肿瘤活性。

8、亿一生物：F-652

作用机制：注射用重组人白介素22-Fc融合蛋白

适应症：慢加急性肝衰竭

根据亿帆医药公告，F-652是其子公司亿一生物拥有自主知识产权的1类创新生物药，为利用基因工程技术通过CHO细胞表达的重组人白细胞介素22-Fc（IgG2）融合蛋白。据公告介绍，该产品完全模拟人体白介素22的活性机理，Fc片段大大延长了白介素22的半衰期，在药物疗效方面具有显著提升。

截至目前，F-652已在全球范围内完成了5项临床研究。其中，包括在美国开展的两项2a 期临床试验，分别针对急性移植物抗宿主病（GvHD）和急性酒精性肝炎（AH）。这些试验均达到预设目标，表明候选药具有良好的安全性和有效性。F-652还曾获得FDA授予治疗GvHD的孤儿药资格。此次F-652获批开展的临床研究为一项F-652联合常规方案治疗慢加急性肝衰竭的2期临床试验。

9、康方生物：AK112注射液

作用机制：PD-1/VEGF双特异性抗体

适应症：广泛期小细胞肺癌

AK112是康方生物研发的新型肿瘤免疫治疗药物，它是一款PD-1/VEGF双特异性抗体。该产品既可以阻断PD-1与PD-L1和PD-L2的结合，又可以阻断VEGF与VEGF受体的结合，因而同时具有免疫治疗药物和抗血管生成药物的疗效特性。早期研究表明，AK112同时阻断这两个靶点，与联合疗法相比可能会更有效地阻断这两个通路，从而增强抗肿瘤活性。

此前，AK112已在中国、澳大利亚等国家开展了剂量爬坡和扩展的1期临床研究。2021年5月，康方生物又分别开展多项单药或联合用药的临床试验，适应症涵盖非小细胞肺癌、复发性卵巢癌、妇科肿瘤等。此次该产品再次获批临床，拟开发用于广泛期小细胞肺癌。

10、嘉越医药：JYP0061片

适应症：自身免疫性疾病

根据CDE官网公示，JYP0061是嘉越医药在研的一款1类小分子新药，此次为该产品首次在中国获批临床，拟开发用于中重度类风湿性关节炎等自身免疫性疾病。嘉越医药致力于创新药研发，重点开发肿瘤和自身免疫、代谢类和感染性等疾病领域。目前该公司已建立多样化的研发管线，有十多个临床试验同步推进中。

参考资料：

[1]中国国家药监局药品审评中心（CDE）. Retrieved Sep 8，2021, from http://www.cde.org.cn/news.do?method=changePage&pageName=service&frameStr=25

[2]296 - Structure-based and property-based drug design of AZD5305, a highly selective PARP1 inhibitor and trapper. Retrieved April 10, 2021, from https://www.abstractsonline.com/pp8/#!/9325/presentation/1338

[3]迪诺医药官网.from http://www.denovo-sh.com/

[4] ENHERTU® Granted Priority Review in the U.S. for Treatment of HER2 Positive Metastatic Gastric Cancer. Retrieved October 28, 2020, from https://www.businesswire.com/news/home/20201028005362/en

[5]和黄医药招股章程. from https://www1.hkexnews.hk/listedco/listconews/sehk/2021/0618/2021061800170_c.pdf

[6]靶向PD-L1/TGF-β，博际生物双功能性融合蛋白获FDA临床批准. Retrieved Jun 21，2021, from http://en.bjbioscience.com/blog/_836274_326210.html

[7]关于控股子公司在研产品F-652新增适应症慢加急性肝衰竭获得临床试验批准通知书的公告. Retrieved Sep 8，2021, from http://www.cninfo.com.cn/new/disclosure/detail?stockCode=002019&announcementId=1210983215&orgId=gssz0002019&announcementTime=2021-09-08

[8]和铂医药将在2021 ESMO年会公布新一代抗CTLA-4抗体I期临床试验研究成果. Retrieved Jul 26，2021, from https://www.prnasia.com/story/327045-1.shtml

[9]PD-1/VEGF双抗（AK112）启动多项临床研究. Retrieved May 12, 2021, from https://mp.weixin.qq.com/s/jbVRhmhXBzHTo5tcwYb2Lw

[10]齐鲁靶向PD-L1和4-1BB的双特异性抗体抗肿瘤新药QLF31907临床试验申请获中国CDE受理. Retrieved Jul 8，2021, from https://mp.weixin.qq.com/s/-hHwfZJ8PU9pL458ZXC3vA

[11]领承Portfolio | 嘉越医药完成逾3亿元B轮融资，国投创业、红杉资本中国基金共同领投. Retrieved July 28，2021, from https://mp.weixin.qq.com/s/tSUgVkUhVUbWb__wV1mYmQ

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