作者：乖扁豆

新冠病毒又双叒叕发现新毒株！

9月1日，世界卫生组织宣布，由于近期“MU”毒株势头强劲，将该毒株列入“需留意变种variants of interest”的列表。

据悉，“MU”于今年1月被发现，但在大半年的时间里，已入侵40多个国家……

新冠变异毒株来势汹汹，而目前全球仅有“瑞德西韦”1款药物，作为新冠治疗性药物获批上市。

日前，科技部印发了《小分子新型冠状病毒药物研发应急项目申报指南》，特效药迫在眉睫。

从阿尔法到拉姆达，面对“狡猾多变”的变异毒株，真的束手无策了吗？

永远不会有新冠特效药？

目前，全球已有8款疫苗获批上市，10款疫苗处于临床III期，6款处于临床II期。

然而，全球疫情现状仍呈现出疫苗接种率低、病毒持续变异以及疫苗有效保护率不高等特点，新冠疫情感染人数仍居高不下。

治疗性药物，特别是特效治疗将成为人类生命健康最后一道防线。

目前全球仅瑞德西韦作为新冠治疗性药物获批上市，临床疗效却备受质疑。

全球研发管线持续扩充，各大药企各显神通；中和抗体、小分子化药、中成药、中药方剂……百舸争流。

药物研发充满了不确定性，新冠特效药研发的路上已经躺满了“尸体”：

奥司他韦、羟氯喹、瑞德西韦、洛匹那韦/利托那韦、β干扰素等相继出局。

武田制药、再生元、赛诺菲、罗氏、阿斯利康等都纷纷在新冠“特效药”领域折戟。

WHO甚至给出了悲观的警示：可能永远都不会有新冠特效药。

然而，大自然的神奇在于，总有一只无形的手在平衡整个生态系统。

在上亿年的进化过程中，我们所在的生态系统的相生相克关系发展极尽完整。

新冠病毒的天敌，很可能大自然留了一手，那就是，天然药物可能存在“天然克星”。

天然药物，大自然的馈赠

天然产物是药物开发的宝库。特别是在人类与传染病和癌症抗争的漫长历史中，许多天然产物扮演了重要的角色。

《Nature Chemistry》综述文章分析数据显示，从1939年起美国FDA批准上市的药物中，有相当数量含有天然产物片段。

图片来源：Nature Chemistry

以下为图中a、b注解。

a. 天然产物药效片段。天然产物数据库The Dictionary of Natural Products database含有210,213个天然产物。通过计算机辅助虚拟反合成程序（RECAP法），产生了134,102个不同的片段（分子量在100到300之间）。许多片段出现在上市药物中，这些片段也能用于计算机从头设计药物分子，目前已经广泛运用于当今基于结构的药物设计软件中。

b. 每年上市药物中含有天然产物片段的平均数。柱状图（蓝色）为片段得分，片段得分 = 匹配的片段数量/分子量。黑点代表每年美国FDA批准的药物数量。

最近综述里报道，1981年至2019年间上市的药物中约有36%是直接或间接来源于天然产物。

几个经典流传的天然药物抗击病毒的故事，至今影响深远，希望能够有所启发。

疟疾是人类最古老的疾病之一，至今依然是全球广泛关注且亟待解决的重要公共卫生问题。

恶性疟原虫的特效治疗药物，人类苦苦追寻了几百年。

中国的523任务，让全球的目光聚焦在中国。

屠呦呦教授领衔的团队率先发现青蒿素，并进行结构测定、临床验证和优化改造，随后被国际医学界誉为抗药性疟疾的“克星”。

随着对青蒿素及其衍生物研究的逐渐深入，其在抗炎、免疫调节等方面的效能被逐渐发现，并被证实在多种疾病模型中具有良好作用。

此外，研究证实，青蒿素类化合物对疱疹病毒如巨细胞病毒以及乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒、假性狂犬病毒等多种病毒均具有抑制作用。

这是天然药物发现中最具代表性的案例之一。

此外，禽流感同样成就了莽草酸的传奇故事。

2004～2005年，禽流感席卷全球，人人闻其色变。

可喜的是，人们发现八角茴备含有一种重要的药用成分——莽草酸，这是抗H5N1型禽波感病毒药物“达菲”的重要成分。

莽草酸一度成为对付禽流感的利器。

2009年同样是达菲不平静的一年，因为这一年，甲型H1N1流感成为年度关键词。

根据国家卫生部和世卫组织的推荐，抗甲流首选西药是达菲。

在这一场旷日持久的抗击流感病毒战争中，达菲再次奠定了抗流感病毒“一哥”的地位。

天然药物的故事还未结束，新冠病毒特效药中，天然药物有没有可能再现辉煌？

天然药物开发3点关键

我们来回顾天然药物开发的几个关键技术节点。

（1）天然产物作为先导化合物的起点

在新药发现这场旷日持久的挑战赛中，现在的药物化学逐渐抛弃单纯的平面分子结构，转而强调三维空间设计，天然产物独特的结构恰好起到参考作用。

基于片段的药物发现（fragment-based drug discovery）的崛起，绕开早期药物发现出现的毒性、缺乏有效性等缺陷，并借助于生物物理技术和配体筛选，分子结构逐步链接和增长，从而开发成为具生物活性的先导化合物。

（2）计算机辅助设计

天然产物引发了灵感，计算机程序则提高了合理设计分子的效率。

分子骨架或框架作为桥梁连接了天然产物和合成化合物这两个世界。

计算机软件的核心是将天然产物和合成化合物形象化，通过逐步简化产生骨架树，得到直观的结构图。

与高通量筛选相比，这种方法的命中率更高。

不过，通过基于天然产物片段的分子设计得到的化合物活性经常只是弱到中等，后续进一步的结构优化是提高活性不可缺少的步骤。

（3）预测天然产物的大分子靶标

缺乏天然产物靶标的确切信息曾一度阻碍了药物化学和药物发现中对分子骨架的设计，现在已经出现了不少颇具创新性的靶标预测工具，可帮助确定生物大分子靶标或者潜在的药物脱靶效应，可能有助于确定天然产物的生物活性。

靶标预测可以指导天然产物的生物化学筛选，以减少实验数量，节省宝贵资源。

图2 天然产物和合成生物活性分子的靶标预测以及结构分析

图片来源：Nature Chemistry

现代化学和生物信息学等工具促进了基于天然产物的药物研发，如靶标预测软件、天然产物的代谢物研究、药效团的动力学和热力学帮助发现从天然产物中挖掘中先导化合物，实现从结构到片段再到结构的蜕变。

时间不等人，研制抗新冠特效新药难道就没有捷径可走吗？有，最有效的捷径是从已经天然药物中筛选出潜在有效的药物。

天然药物的筛选与开发很可能能突破我们现有的认知，不论从靶点结合，还是作用机理，更多的是天然药物存在多种多样的母核结构，能够拓宽筛选文库。

就如同自然进化一样，样本量足够大，大自然就会找到进化的种子。

天然药物有没有可能成为新冠特效药的胜负手，我们拭目以待！