要论最近新药研发的“当红炸子鸡”非KRAS莫属。历经数十年的研究，随着两款KRAS G12C抑制剂AMG510（Amgen）和MRTX849（Mirati）（图1）成功上市，KRAS突变基因“不可成药性”靶点正式宣告终结。国内外新药研发公司也都纷纷跟进加入到这场研发竞赛当中。近期信达生物和劲方医药达成约3.12亿美元的独家授权协议更是引爆了国内市场。

KRAS在肿瘤治疗领域的重要性无需多说。本文从众多KRAS G12C的专利着手，选取了一些有意思的结构来窥探不同公司的设计理念。

01

AstraZeneca

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从通式（图2左）上来看，AZ最主要的设计思路就是将哌嗪环与母核连接形成四环系统（图2右）。其研发团队发现4-哌嗪喹唑啉的活性构象大约为312o，而该Hit分子的最低能量构象分别为60o，150 o ~ 210 o和300 o。于是先将哌嗪环与喹唑啉连接得到醚类四元环。通过用F代苯酚替换吲唑降低了化合物的Log D，同时在母核的8位引入F原子将苯酚锁定在活性构型。接下来将醚类的四元环优化成了内酰胺，由此进一步降低了化合物的Log D，并且活性得到了保持。最后在哌嗪的5位引入甲基，使得化合物的活性得到了极大的增强，并且生物利用度也得到了改善。AZ在其文章中解释道由于甲基的引入，可以将结合口袋内的水分子挤出，进一步的增强了分子与蛋白的结合能力（与MRTX849中的氰基作用类似）。

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AZ的这篇专利也同样利用了上述类似的设计理念，只是关环的方向不同（图3）。

02

Eli Lilly

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礼来的这篇专利母核其实并没有太强的新颖性，但是其创造性的开发了苯并噻唑胺这样一个片段取代了原先的药效团氟代苯酚（图4）。其中代表化合物1不仅具有纳摩尔级的体外活性，而且也展现出了优异的体内抑瘤活性。该专利化合物（未披露具体结构）曾一度进入临床，后因为毒性问题退出。

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礼来最近公开的专利结构（图5）与AZ的WO2018206539A1很相似。笔者猜测可能是礼来借鉴了AZ的理念，结合自己开发的优势片段衍化出的一系列新的活性结构（图5）。专利中披露的代表化合物35在体外和体内的活性都让人眼前一亮（具体见专利）。自上次退出KRAS临床之后，近日礼来又强势回归竞争行列。其在AACR2021年会上公布了新一代KRAS G12C抑制剂LY3537982的临床前活性数据：对KRAS G12C突变的H23、H358肺癌细胞株IC50分别为1.04 nM和1.16 nM，优于AMG 510和MRTX849。作者认为该化合物很可能出自这篇专利。

03

Incyte

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Incyte公司研发设计思路和AZ有着异曲同工之妙。不同点是AZ是把哌嗪环与母核连接形成了四环系统，而Incyte通过N原子构建了三并环系统（图6）。由于专利没有给出具体活性数据，也没有文章报道，我们很难了解这类化合物的真实表现和结合角度，但这种化合物的设计思路依然是突破专利的有效手段。

04

MSD

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默沙东的这篇专利策略很明确：在AMG510的基础上通过柔性linker将母核下方的芳环与母核左侧的芳环连成一个大环（图7）。这种改造不仅成功突破安进的专利，也发现了一些活性不错的化合物，其中部分化合物都达到了纳摩尔级。作者也发现国内包括药明康德等一些企业也做了类似的改造，但相当大概率已经落入默沙东的专利范围。

05

Novartis

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诺华的临床化合物JDQ44正是出自这篇专利。通过分析专利化合物的结构，作者认为JDQ44可能是基于AMG510拓扑形状的骨架跃迁（图8）。虽然从二维上来看两者的结构差别很大，但两者在空间形状和伸展方向上还是非常一致的。这种骨架跃迁的方式一般难度很大，但是产生的结构新颖性非常强。

06

豪森

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豪森是国内很早布局KRAS的药企，也申请了多个KRAS专利。纵览整篇专利，可以发现其中包含了众多不同结构类型的KRAS抑制剂，部分化合物和其他公司专利重合。由于篇幅的原因，本文选取了专利中最重要的化合物165-1做简述（图9）。

实施例165-1基本保留了AMG510的骨架结构，最大的区别在于吡啶4位用S甲醚替代了AMG510相同位置的甲基。从体外活性上来看，实施例165-1对NCI-H358和Mia PaCa-2细胞株IC50分别为6.6 nM和3.3 nM，与AMG510相当。在KRAS-G12C突变的人肺癌NCI-H358模型中，165-1在10 mg/kg QD下能显著抑制肿瘤生长，好于同等剂量下AMG510（图10）。而且该化合物的血浆稳定性，肿瘤/血浆暴露量等都要优于AMG510，并且hERG、DDI等安全风险小。众多参数加持让人不禁猜测165-1是否就是豪森的PCC化合物呢？

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豪森的这篇专利保护范围也非常宽泛，化合物的结构类型也很多。但是作者发现其中有两类母核结构与AZ的两篇专利思路非常相近（图11）：直接在AMG510的骨架基础上运用AZ的设计策略。虽然代表化合物的具体活性数据并未给出，但可以预料到应该是具有非常好的潜力。

07

劲方医药

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劲方医药也是国内跟进KRAS非常早的公司。从这篇专利的通式和代表化合物可以看出劲方也是借鉴了AZ的设计理念（图12）：在AMG510的骨架上运用AZ的构环策略（与豪森相同）。专利给出的化合物活性数据也是非常亮眼，很多化合物的IC50都达到了纳摩尔级，个别甚至小于1 nM。然而对比上述豪森的专利，某些专利化合物的重合度非常高，不知道最终的专利授权会花落谁家。

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劲方医药的这篇专利也是借鉴了AZ（图13）：直接在AMG510的骨架上运用AZ的内酰胺四元环的设计理念。相比上一篇专利，这篇专利做了非常深入的体内外研究。其中代表化合物Z25-2和Z27-2对NCI-H358和Mia PaCa-2细胞株展现出与AMG510相当的抑制活性，而且在PK和PD（图14）两个体内评价中都要明显好于AMG510，展现出Me better的潜质。然而还是同样的问题，这篇专利似乎也与豪森的专利重叠。不仅如此，劲方医药的这篇专利也和CN112300194A（上海凌达生物医药有限公司）重叠，Z27-2更是与其中的实施例7极度“相似”。不知这三家公司是如何评估这些专利撞车的。

目前国内外对于KRAS的新药研究如火如荼，赛道相对拥挤。作者在调研专利的过程中也发现同质化竞争严重、专利撞车频繁，造成了极大的研发资源和临床资源的浪费。药企如果不能立足自身优势制定有效的研发策略，未来将会面临激烈的竞争态势。

参考文献：

Hao Chen et al. Small-Molecule Inhibitors Directly Targeting KRAS as Anticancer Therapeutics. Journal of Medicinal Chemistry 2020 63 (23), 14404-14424