文章来源：医药魔方Med

作者：吴一龙团队

9月8日至14日，由国际肺癌研究协会（IASLC）主办的第22届世界肺癌大会（WCLC）在线上火热召开，WCLC是国际上肺癌领域内最负盛名的学术会议之一。

会议期间，“液体活检在NSCLC患者的临床应用”口头报告专场（Oral Presentation Session）上，来自广东省肺癌研究所吴一龙教授团队的郑媚美博士、黎扬斯医生报告了一项题为“EGFR突变NSCLC患者接受奥希替尼治疗软脑膜转移进展后基于脑脊液cfDNA的匹配靶向治疗^[1]”的转化研究成果。

软膜脑转移是肺癌最严重的并发症之一，奥希替尼CNS进展的后续治疗尚且空白——这项研究从上述两个实际临床问题出发，似乎有些“剑走偏锋”。研究者为何选定这一小众方向？如何理解“匹配的靶向治疗”？这项小样本的回顾性分析对于进一步探索有何启示？

研究背景：小众但关注度高的棘手难题

2020年10月，吴一龙教授团队在IASLC官方期刊Journal of Thoracic Oncology发表了一篇“基于脑脊液（CSF）基因突变特征预测奥希替尼对于EGFR突变NSCLC脑膜转移疗效^[2]“的研究结果。

JTO刊发同期述评：明日之城：脑脊液揭示NSCLC软脑膜转移分子特征的应用

这项研究提示，脑脊液作为一种脑膜转移的液体活检方式，在预测靶向药物颅内疗效方面具备一定的可行性；然而，虽然奥希替尼对脑膜转移NSCLC的效果较好，但一旦耐药之后，尚且缺乏疗效比较好的治疗选择。基于上述背景，研究者进一步关注奥希替尼耐药后的脑膜进展的NSCLC患者，即本次WCLC大会入选Oral的研究。

郑媚美博士代表团队在WCLC大会上作口头报告

在国际范围以及在中国，奥希替尼从二线到一线的应用越来越广泛，有关耐药后的治疗模式仍然在探索当中。

三大亮点：分子特征、耐药机制和治疗模式

本次WCLC上进行口头报告的研究，共纳入112例接受奥希替尼80 mg治疗失败、伴有软脑膜转移 (LM) 的EGFR突变NSCLC 患者，最终81例以LM为进展部位的受试者被纳入分析。这些患者随后接受了匹配的靶向治疗和未经生物标志物匹配的治疗：

研究方案（来源：WCLC 2021）

郑媚美博士指出，从结果上来看，这项研究主要有三个方面值得关注：

一是奥希替尼耐药后脑膜转移的分子特征，我们可以看到不同于颅外的独特突变，包括潜在的耐药机制；

LM患者奥希替尼耐药机制（来源：WCLC 2021）

二是一旦潜在的耐药机制检出，是否采用针对该耐药机制的治疗可控制脑膜转移？目前数据提示有部分患者可以获益，尤其是临床症状的缓解；

基于CSF cfDNA的匹配靶向治疗（来源：WCLC 2021）

三是耐药后是否可以在保留奥希替尼的基础上联合其他治疗模式如化疗等，目前数据提示似乎继续奥希替尼更优。

未经匹配治疗组继续接受奥希替尼治疗的疗效（来源：WCLC 2021）

最后，郑博士特别强调，“这项研究是基于一个比较小的样本量的回顾性研究，下确凿的结论仍需要前瞻性的、更大样本量的研究”。

研究假说：特别针对“CNS转移”的匹配靶向治疗模式

2021年7月，国际肺癌研究协会（IASLC）发布了晚期NSCLC的液体活检共识[3]，主要是基于血浆的液体活检；而对基于脑脊液的液体活检以及在CNS转移的应用，目前在该共识中仍然只是一个研究方向——结合这一背景，或许更能理解这项研究的转化价值。

图：驱动基因阳性的NSCLC靶向治疗获得性耐药后的液体活检和组织再活检（来源：JTO）

此前研究提示，脑脊液-T790M可以预测奥希替尼对脑膜转移的疗效，本研究则是进一步针对奥希替尼耐药后的患者，两项研究结果相继对应的是这样一个假说：可尝试对CNS转移进行匹配靶向治疗的诊治模式。

进一步来说，基于血浆的液体活检带给脑脊液液体活检的启示在于，除了便利性、低创伤之余，液体活检最终的价值应该落到预测治疗疗效、提示生存预后。

目前，已有非常充分的证据提示血浆液体活检可以补充组织活检、达到指导治疗的作用；对于脑脊液来说，借鉴这样的研究思路，应该进一步证明脑脊液检出的分子变异对于指导治疗的价值，或许是可以靶向的driver、或许是druggable的耐药位点，相对应的治疗最终可以有效地控制颅内转移。本次入选oral的研究就是起到这样的一个提示作用。

吴一龙团队提出的“基于CSF cfDNA指导LM治疗”的假说框架（来源：WCLC）

启示未来：转化和前瞻，解读和整合

本次入选oral的研究在结论部分表示，基于CSF NGS 的生物标志物匹配疗法，未来可能会被考虑用于奥希替尼治疗后发生LM 进展的患者。对此，吴一龙教授团队解释道：

“基于CSF NGS 的生物标志物匹配疗法的内在逻辑是：CSF的确可以检出既往比较明确的奥希替尼的耐药机制；基于此，本项研究也发现某些患者可以从匹配治疗当中获益，尤其是临床获益。

但一方面奥希替尼耐药后的治疗模式仍在探索中，尤其是biomarker-based patient selection；另一方面CNS转移本就比较特殊，包括血脑屏障对药物起效可能有影响、目前尚未完全统一疗效评估标准、以及有症状和无症状两种状态下局部治疗的干预等。再加上这是一个回顾性研究，因此要谨慎地避免过分解读和应用结果，我们真正希望的是这项研究起到一个启示未来探索方向的作用。”

对于转化研究而言，From bench to bed是永恒的话题。未来探索方向具体指的是什么？吴一龙教授团队认为，应该从preclinial model的角度探索CSF检出的分子变异是CNS转移的驱动突变还是passenger突变，是否可以干预；再进一步通过前瞻性的研究证实干预这些变异可以给CNS转移的患者带来获益。这可能还有一段比较长的路要走。

最后，临床对于液体活检的实际应用前景又是如何看待的呢？吴一龙团队乐观地表示，目前国内一些医药公司的ctDNA检测技术已可和欧美其它获FDA认可的技术媲美，比如今年刚刚发表的SEQC2项目^[4]评估了不同ctDNA检测平台的稳定性和可靠性（由FDA发起），来自中国的平台结果表现良好；脑脊液ctDNA的检测不同于血浆ctDNA，仅需要比较低的深度即可覆盖多数常见的热点突变。

不过，对于临床研究者来说，有个很重要的问题可能是：面对同样可靠的基因检测报告，如何解读和整合不同平台上的结果？这可能需要产业界和临床研究者更多的合作探索。

（郑媚美 黎扬斯 吴一龙）

参考资料：

[1] Matched Targeted Therapy by cfDNA of CSF Beyond LeptomeningealMetastases Progression Upon Osimertinib in EGFR-Mutated NSCLC Patients. WCLC2021#OA16.03

[2] Genotyping of Cerebrospinal Fluid Associated With OsimertinibResponse and Resistance for Leptomeningeal Metastases in EGFR-Mutated NSCLC. JThorac Oncol. 2021 Feb;16(2):250-258.

[3] Liquid Biopsy for Advanced Non-Small Cell Lung Cancer: A ConsensusStatement from The International Association for the Study of Lung Cancer(IASLC), Journal of Thoracic Oncology (2021), doi: https://doi.org/10.1016/j.jtho.2021.06.017.

[4]SEQC2 Oncopanel Sequencing Working Group. Evaluating theanalytical validity of circulating tumor DNA sequencing assays for precisiononcology. Nat Biotechnol. 2021 Sep;39(9):1115-1128.