近期，STING激动剂迎来了许多新进展：7月底，F-star Therapeutics公司宣布其第二代STING激动剂在首个人体试验中取得了积极数据；5月21日，嘉和生物引进的STING激动剂在中国获批临床；5月18日，《科学》子刊上发表的两篇论文显示，STING激动剂也展现出了预防新冠病毒感染的潜力。这一系列进展再次引起了业界对STING这个新兴靶点的关注。

STING中文全称为干扰素基因刺激蛋白，它于2008年首次被报道。出道虽晚，但它已成为免疫疗法领域的重要研究靶点之一，包括默沙东（MSD）、百时美施贵宝公司（BMS）、葛兰素史克（GSK）、拜耳（Bayer）、诺华（Novartis）等在内的许多生物医药公司都在进行靶向STING的创新疗法开发。

作为一个发现仅10余年的靶点，STING因何能在众多靶点中脱颖而出，成为生物医药公司重点关注的对象？目前，针对STING靶点开发的创新疗法类型有哪些？它们有望治疗哪些疾病？

STING与疾病

在认识STING之前，我们先来了解下人体中识别异常细胞的“危险”预警信号。在人体中，细胞质基质中DNA的异常存在被认为是一种预警信号，它往往预示着病原体入侵、癌细胞的存在或细胞破裂等异常现象。先天免疫系统可以通过识别细胞质中出现的这些异常的DNA，从而引发相应的免疫应答。

在哺乳动物细胞中，对DNA的这种感应主要由cGAS-STING信号通路介导。cGAS是环鸟苷酸-腺苷酸合成酶，它能够识别细胞质中的dsDNA并被激活，然后催化三磷酸腺苷（ATP）和三磷酸鸟苷（GTP）合成一种第二信使环鸟苷酸-腺苷酸（cGAMP)，并进一步激活内质网上的一种跨膜蛋白STING。激活后的STING会传递信号，最终诱导I型干扰素和其他炎症细胞因子的产生，包括肿瘤坏死因子-α(TNF-α)。同时，STING信号通路还与细胞自噬、细胞凋亡、坏死等相关。

▲cGAS-STING信号通路（图片来源：参考资料[2]）

研究发现，STING在肿瘤微环境的多种细胞类型中也广泛表达，具有引发I型干扰素和促炎细胞因子平衡分泌的独特能力。STING的激活不但能够刺激T细胞增殖，使其杀死肿瘤细胞，还会引起肿瘤血管萎缩，导致肿瘤细胞死亡和凋亡，从而增强肿瘤相关抗原的释放。

肿瘤之外，STING介导的信号通路与自身免疫疾病、炎症疾病等也有着密切的联系。已有研究发现，cGAS-STING信号通路与许多炎症性疾病相关，包括单基因自身炎症性疾病（如STING相关的婴儿期发病血管病等）、自身免疫性疾病（如系统性红斑狼疮等）、神经系统疾病（如缺血性脑损伤、帕金森病等），以及代谢性疾病等。

此外，STING信号通路还与病毒感染有关。研究表明，许多DNA病毒可以激活STING 信号通路，进行机体的抗病毒免疫。

鉴于这些发现，STING信号通路已成为研究人员开发治疗癌症、炎症性疾病等新型疗法的一个极具潜力的靶点。

STING激动剂：潜在的新型肿瘤免疫疗法

当前，抗PD-1/L1抗体等免疫检查点抑制剂在肿瘤治疗中面临着一些挑战，例如一些患者无响应，或者治疗后出现复发性现象。而通过刺激肿瘤微环境中的先天免疫细胞有望克服这一难题。在正在开发的刺激肿瘤先天免疫应答的药物中，STING激动剂是备受关注的方向之一。

第一代进入药物开发的STING激动剂是合成环二核苷酸(CDNs)，目前已有多款进入临床试验。例如，Aduro Biotech（现已与Chinook Therapeutics合并）开发的ADU-S100（MIW815），该药是最早进入临床研究的STING激动剂之一。临床前研究显示，瘤内注射ADU-S100可诱导肿瘤特异性CD8+T细胞，并且将ADU-S100与抗PD-1/PD-L1抗体、抗CTLA-4抗体联合治疗，可增强肿瘤特异性T细胞反应，产生更好的抗肿瘤功效。目前，该药正在开展多项临床试验。

默沙东开发的MK-1454也是一种合成环二核苷酸。2018年ESMO上公布的1期剂量递增研究数据显示，尽管在MK-1454单药治疗组中未观察到完全或部分反应，但MK-1454与PD-1抑制剂帕博利珠单抗（pembrolizumab）联合治疗组中有24%的患者（6/25）表现出持续超过6个月的部分反应。目前，默沙东正在2期临床中评估其MK-1454与帕博利珠单抗联合治疗头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）的疗效和安全性。

▲STING激动剂的开发策略（图片来源：参考资料[1]）

不过，第一代STING激动剂具有瘤内给药的局限性，这限制了其应用范围。为了使STING激动剂能够治疗更多的癌症，研究人员已在开发可以全身给药的新一代STING激动剂。

例如，F-star Therapeutics开发的SB11285就是一款第二代STING激动剂。据悉，与第一代STING激动剂不同，SB 11285能够全身递送，让药物能够被送到难于触达的肿瘤，且可能促进被激活的免疫细胞从外周向肿瘤病灶迁移。2021年7月，F-star Therapeutics公布了SB 11285作为单药或与抗PD-L1抗体atezolizumab联用治疗晚期实体瘤患者的1期临床试验中期结果。数据显示，SB 11285单药治疗在已经评估过的5种剂量下均表现出良好的耐受性，而且其与atezolizumab联用的3个剂量组也表现出良好的耐受性。

还值得一提的是Synlogic公司开发的SYNB1891。与上述STING激动剂不同，SYNB1891是一款非致病性大肠杆菌菌株，Synlogic公司利用合成生物学技术对其进行了改造，使它能够表达STING激动剂，从而激活先天免疫系统。当细菌被抗体呈现细胞吞噬后，细胞内的STING信号通路会被激活，从而产生1型干扰素（IFN）反应，并且激发和促进肿瘤特异性T细胞反应。而且，SYNB1891的细菌外壳可以通过其它机制激活先天免疫系统。2019年5月，罗氏（Roche）已与Synlogic公司达成合作，以探索其PD-L1抑制剂Tecentriq与SYNB1891联用治疗晚期实体瘤患者的效果。

此外，还有许多STING激动剂已进入临床试验中，包括百时美施贵宝开发的BMS-986301、默沙东开发的MK-2118、葛兰素史克开发的GSK 3745417、武田（Takeda）的TAK-676、卫材（Eisai）的E7766等等。其中，默沙东还开发了一种新型STING激动剂MSA-2，目前处于临床前研究阶段。

在中国，包括嘉和生物、海和药物、迪诺医药等在内的多家公司，也在进行STING激动剂的开发。其中，嘉和生物从ImmuneSensor Therapeutic引进的GB492（IMSA-101）正在中国开展临床试验，该研究旨在评估GB492作为单药以及与抗PD-1抗体GB226联合治疗晚期难治性恶性肿瘤患者。

文|医药观澜

根据2019年发表在Nature上的一篇综述，在肿瘤领域，STING激动剂的最大开发前景是与其它肿瘤免疫治疗药物联合使用，通过先天免疫与多种互补的免疫疗法相结合来增强抗肿瘤效果。从目前已进入临床开发阶段的STING激动剂来看，开发方案中基本都包括与PD-1/L1抑制剂、CTLA-4抑制剂等的联合用药。

▲部分正在临床试验阶段的STING激动剂（图片来源：参考资料[1]）

STING抑制剂

STING靶向药的另一个开发方向为自身免疫性疾病和炎症性疾病。与肿瘤研究领域主要开发STING激动剂不同，STING在自身免疫性疾病和炎症性疾病的开发潜力则主要是抑制剂和拮抗剂。这一研究领域也吸引了包括拜耳、诺华等在内的多家生物医药公司的关注。

IFM Therapeutics（下称“IFM”公司）是一家开发靶向先天免疫系统小分子药物的生物医药公司，STING信号通路是该公司的重要研究方向之一。公开资料显示，IFM公司开发了针对先天性免疫系统异常炎症反应的小分子拮抗剂和抑制剂，以解决包括罕见病、自身免疫性疾病、纤维化和神经退行性疾病在内的一系列适应症。目前，该公司有两个正在开发的项目：一个是口服STING小分子拮抗剂，另一个是cGAS小分子抑制剂。

IFM公司开发的候选药已获得了多家大型医药公司的青睐。2019年9月，诺华与IFM子公司IFM Due达成研发协议，共同开发抑制cGAS/STING信号通路的一系列创新免疫疗法，治疗多种严重炎症和自身免疫疾病。而此前，百时美施贵宝也与IFM公司达成一项合作，获得了后者开发的两款先天性免疫药物的全部权益，其中一款是STING激动剂。

Curadev是另一家开发STING靶向疗法治疗自身免疫性疾病或炎症性疾病的公司。该公司开发的小分子STING项目旨在发现和开发STING抑制剂，以调节与各种自发炎性疾病相关的免疫反应。2020年3月，拜耳与Curadev公司达成一项研究合作和许可协议，开发新型STING拮抗剂，用于治疗肺部疾病、心血管疾病和其它炎症性疾病患者。

此外，STING靶向疗法还具有对抗病毒或细菌感染的潜力。研究发现，在感染乙型肝炎病毒的小鼠中使用STING激动剂治疗，可以降低病毒载量。而近期发表在《科学》子刊Science Immunology上的最新研究显示，在体外和动物研究中，STING激动剂也展现出了预防新冠病毒感染的潜力。

参考文献：

[1] Afsaneh Amouzegar, et al.（2021）. STING Agonists as Cancer Therapeutics. Cancers, 13(11), 2695. https://doi.org/10.3390/cancers13112695

[2] Motwani, M., et al. (2019). DNA sensing by the cGAS–STING pathway in health and disease. Nature Reviews Genetics.doi:10.1038/s41576-019-0151-1

[3]Sheridan, C. (2019). Drug developers switch gears to inhibit STING. Nature Biotechnology. https://doi.org/10.1038/s41587-019-0060-z

[4]Ma R, Ortiz Serrano TP,et al. (2020).The cGAS-STING pathway: The role of self-DNA sensing in inflammatory lung disease. Nature Reviews Immunology.doi: 10.1096/fj.202001607R.

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