Pepaxto是第一种抗癌肽-药物偶联物（PDC），可将烷化剂马法兰高效导入骨髓瘤细胞中。

2021年10月22日，Oncopeptipes AB宣布，已决定从美国市场撤回靶向抗癌药Pepaxto（melphalan flufenamide，美法仑氟苯酰胺，也称为melflufen，美氟芬）。原因是：3期OCEAN研究失败，结果显示：在意向性治疗（ITT）患者群体中，总体生存的危险比（HR）为1.104。这一决定是在与美国FDA进行互动和对话后做出的。

Pepaxto于2021年2月26日获得美国FDA批准，联合地塞米松，用于治疗复发性或难治性多发性骨髓瘤（MM）成人患者。具体为：已接受过至少4种疗法、并且其疾病对至少一种蛋白酶体抑制剂、一种免疫调节剂、一种抗CD38单抗治疗无效的复发性或难治性MM成人患者。特别值得一提的是，Pepaxto是美国FDA批准的第一种抗癌肽-药物偶联物（PDC）。

Oncopeptides公司表示，在与FDA的对话中，该机构显然不认为3期OCEAN研究达到确证性研究的标准。Oncopeptides公司认为，OCEAN研究数据具有科学意义，这些发现值得进一步评估。Oncopeptides公司将与FDA合作，继续为目前接受Pepaxto治疗的患者提供该药物。

今年9月，Oncopeptides公司在维也纳举行的第18届国际骨髓瘤研讨会（IMW）上公布了3期OCEAN研究的数据。这是一项直接头对头研究，在对来那度胺难治、先前已接受过2-4线治疗的复发难治性多发性骨髓瘤（RRMM）患者中开展，比较了+地塞米松方案、泊马度胺+地塞米松方案的疗效和安全性。

IMW会上公布的结果显示，根据独立审查委员会（IRC）的评估，该研究达到了无进展生存期（PFS）主要终点：Pepaxto组PFS中位数为6.8个月，而泊马度胺组为4.9个月，危险比（HR）为0.79，p值为0.03。意向治疗（ITT）人群中关键次要终点结果为：总生存期（OS），有利于泊马度胺，HR为1.10；总缓解率（ORR），Pepaxto组ORR数值较高，为33%，而泊马度胺组为27%。

对预先指定的亚组数据的广泛分析表明，Pepaxto的PFS益处主要是由既往未接受自体干细胞移植（ASCT）的患者驱动的，在这一患者中，Pepaxto组的PFS中位数为9.3个月，而泊马度胺组为4.6个月，HR为0.59。既往未接受ASCT患者中的OS数据显示，Pepaxto组的OS中位数为21.6个月，而泊马度胺组为16.5个月，HR为0.78。然而，先前接受过ASCT的患者中，OS结果有利于泊马度胺组，OS中位数为31.0个月，Pepaxto组为16.7个月，HR为1.61。泊马度胺在ASCT亚组中相对于Pepaxto的优势，使得ITT人群中的HR为1.1。

该研究中，与泊马度胺+地塞米松相比，Pepaxto+地塞米松治疗导致3/4级血液学不良事件显著增多。这些在临床上是可管理的，与以前的报告一致，但与泊马度胺相比，Pepaxto需要更多的剂量调整。

Pepaxto（melflufen）是来自Oncopeptides公司专有肽-药物偶联物（PDC）平台的先导药物，这是一种首创的（first-in-class）、靶向氨肽酶（aminopeptidase）的PDC，能迅速将烷化剂melphalan（美法仑，又名：马法兰）有效荷载传递到肿瘤细胞中。由于高亲脂性，melflufen能被骨髓瘤细胞迅速吸收。一旦进入细胞内，melflufen的偶联肽会立即被氨肽酶裂解，释放出亲水性烷化剂有效荷载美法仑，并被截留在细胞内，同时引起melflufen的进一步流入和裂解，直至细胞外的melflufen全部被消耗完。

melflufen由氨肽酶激活，氨肽酶存在于所有人类细胞中，但在多种癌症中过度表达，包括骨髓瘤。氨肽酶在DNA修复、细胞增殖、程序性细胞死亡和肿瘤血管生成中发挥关键作用。在体外试验中，由于其胞内截留的烷化剂马法兰浓度的增加，melflufen在骨髓瘤细胞中的效力比美法仑强50倍，可迅速诱导骨髓瘤细胞发生不可逆的DNA损伤，导致细胞凋亡。在临床前研究中，melflufen对其他多种疗法（包括烷基化剂）耐药的骨髓瘤细胞表现出细胞毒性作用，并在临床前研究中也显示出抑制DAN修复诱导和血管生成的作用。

Pepaxto 关键2期HORIZON临床研究数据

之前，FDA加速批准Pepaxto，基于关键II期HORIZON研究的结果。根据该研究数据，Oncopeptides公司向欧洲药品管理局（EMA）提交了Pepaxto附条件营销授权申请，目前正在审查中。HORIZON研究评估了静脉melflufen联合地塞米松治疗已接受过多种方案、预后很差的复发性或难治性多发性骨髓瘤（MM）成人患者的疗效和安全性。研究共入组了157例患者，其中97例为三类药物难治性、至少接受过4种疗法、并且其疾病对至少一种蛋白酶体抑制剂、一种免疫调节剂、一种抗CD38单抗治疗无效的复发性或难治性MM成人患者。

结果显示，在这97例患者中，总缓解率（ORR）为23.7%、中位缓解持续时间（DOR）为4.2个月。此外，melflufen联合地塞米松在有髓外疾病（EMD，97例患者中占41%）的患者中表现出治疗活性，这是一种侵袭性和耐药性疾病，预后很差。

结论：melflufen联合地塞米松方案，将为难以治疗且预后很差的复发性或难治性MM成人患者提供一个重要的治疗选择，包括三类药物难治性骨髓瘤患者和髓外疾病（EMD）患者。该研究中，melflufen+地塞米松方案治疗显示出持久缓解、且随着治疗时间的延长而加深，这表明患者能够从长期治疗中获益。（生物谷Bioon.com）

参考文章：Oncopeptides withdraws Pepaxto® in US, scale down organization and focus on R&D

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