文章来源：医药魔方Med

作者：阿拉蕾

自2013年恩美曲妥珠单抗（trastuzumab emtansine，T-DM1）问世，抗HER2-抗体偶联药物（ADC）已经成为HER2阳性晚期乳腺癌的主要治疗药物之一。T-DM1后续还获批用于早期乳腺癌新辅助治疗后有残余病灶的术后辅助治疗。

另一个抗HER2-ADC，trastuzumab deruxtecan（T-DXd，DS-8201）也于2019年获FDA批准用于HER2阳性晚期乳腺癌的治疗。除了乳腺癌，T-DM1和T-DXd在其他类型肿瘤的临床试验中也取得生存获益，包括胃癌、结直肠癌、尿路上皮癌、NSCLC等，可能会成为HER2阳性实体瘤的重要治疗方法。

与此同时，抗HER2-ADC引起的肺毒性也成为关注重点，尤其是间质性肺病（ILD）。2021年10月，著名的JAMA Oncology杂志在线发表综述，基于现有的循证学证据，从病理学、流行病学、诊断、治疗、监测等方面进行了梳理，小编从综述原文中节选翻译了部分内容。

哪些抗肿瘤药物可能会引起ILD？

ILD是药物相关性肺毒性中最常见的类型，抗肿瘤药物是引起药物相关性ILD中最多见的原因。可能会引起ILD的抗肿瘤药物包括：博来霉素、紫杉烷类、蒽环类、伊立替康、mTOR抑制剂、TKI、CDK4/6抑制剂、以及抗HER2-ADC。

抗HER2-ADC相关性ILD的具体机制是什么？

病理水平上，ILD包括一系列的肺部功能障碍，包括：肺泡炎、肺泡结构紊乱、肺泡间质纤维化，这些变化最终会导致肺部气体交换功能的丧失。药物引起的急性或慢性肺损伤是导致这种级联反应的起因，最终会发展成炎症和ILD临床表现。

抗HER2-ADC引起的肺损伤具体作用机制尚不明确，部分可能与其携带的载荷（payload）有关。抗HER2-ADC的载荷包括：美登素（例如：emtansine）和auristatins，它们均是抗微管药物；喜树碱（例如：deruxtecan），即拓扑异构酶I抑制剂；还有DNA烷化剂duocarmycins。

ADC相关性肺损伤理论上主要与以下机制有关：1、ADC靶标依赖性吸收；2、正常细胞中ADC靶标非依赖性吸收；3、肿瘤细胞释放的游离载荷引起的旁观者效应；4、ADC解偶联引起的循环游离载荷。部分研究显示，ADC靶标非依赖性吸收可能是造成肺损伤的主要原因。

图片来自：JAMA Oncol. 2021 Oct 14. doi: 10.1001/jamaoncol. 2021. 3595. Online ahead of print.

抗HER2-ADC相关性ILD的发生率是多少？

抗HER2-ADC临床试验中基本都观察到了一定程度的肺毒性，发生率和严重程度有所差异。近期有一项meta分析，纳入了近1万名接受抗HER2药物的晚期乳腺癌患者，总体肺毒性发生率为2.4%，因肺毒性死亡0.2%。如果限定在接受抗HER2-ADC患者，T-DM1的ILD发生率为0.5%，死亡率0.2%。如果患者在使用T-DM1的同时接受了放疗，ILD的发生率会升高至2.6%。但是，肺毒性在新型抗HER2-ADC中更常见。

在一项接受T-DXd治疗的汇总分析中，共纳入542名肿瘤患者（80%为晚期乳腺癌），任何程度的ILD发生率为16.8%，中位发生时间为208天，高危因素包括：药物高剂量、日本人群、原发肿瘤为乳腺癌。在较高剂量（6.4 mg/kg）组中，ILD的发生率为19.5%；较低剂量（5.4 mg/kg）组为13.5%；日本人群ILD发生率为24.4%，非日本人群为11%。

在DESTINY-Breast 01研究的更新数据显示，开始治疗后的12个月，ILD累积发生率呈上升趋势，其后趋于稳定。中位随访期为20个月，15.2%的患者出现任何程度ILD，死亡率2.7%。在DESTINY-Breast 03研究中，ILD发生率较低，为10.5%，且无死亡事件，这可能与既往治疗线数较少，对不良反应的认知水平较高有关。此外，联合T-DXd和免疫检查点抑制剂（纳武利尤单抗）的数据显示，虽然中位随访时间较短（7个月），但是ILD发生率与T-DXd单药相关结果相似（10.4%），死亡率2.1%，需要更长的随访时间来观察。

图片来自：JAMA Oncol. 2021 Oct 14. doi: 10.1001/jamaoncol. 2021. 3595. Online ahead of print.

在trastuzumab duocarmazine的早期临床试验中，剂量递增队列中有8%、剂量扩展队列中有1%的患者出现任何程度的ILD，在最高药物剂量组中观察到1例死亡（0.5%）。和T-DXd相似，trastuzumab duocarmazine肺毒性的发生呈剂量依赖性。TULIP III期临床研究结果显示，trastuzumab duocarmazine组ILD发生率为7.6%，死亡2例（0.7%），另有4例死亡与呼吸症状相关。

哪类人群更容易出现ILD？

除了在抗HER2-ADC临床试验中分析了ILD高危因素以外（注：前面提到的高危因素有药物高剂量、日本人群、原发肿瘤为乳腺癌），其他抗肿瘤药物试验中所描述的ILD高危因素也可能会增加抗HER2-ADC治疗期间发生ILD的风险，包括：高龄、一般情况较差、既往肺部疾病史、肺部手术史、合并放疗、肾功能障碍、合并使用药物间的相互作用。此外，既往接受抗肿瘤治疗可能会增加ILD的风险，尽管这种影响的程度仍不确定。

出现ILD后需要停药吗？

目前尚无针对ADC引起的ILD管理指南。因此，目前的治疗建议以一般药物引起的ILD指南以及免疫治疗引起的ILD管理指南为参考。首先，当怀疑或明确是抗HER2-ADC引起的ILD时，应立即停药，随后根据CTCAE分级进行管理。

补充背景知识：CTCAE，Common Terminology Criteria for Adverse Events，常见不良反应事件评价标准。由美国国家癌症所公布，根据不同的严重程度将不良反应分为1~5级，这里以CTCAE V 4.0来说明具体分级。

1级：轻度，无症状或轻度症状，仅临床或诊断发现，无需治疗。2级：中度，最小的、局部的或非侵入性治疗指征，年龄相关工具性日常生活受限；3级：重度或重要医学意义，但不会立即危及生命，需住院治疗或延长住院时间，致残，自理性日常生活受限；4级：危及生命，需紧急治疗；5级：死亡。

对于无症状患者（CTCAE 1级），建议永久停用T-DM1；T-DXd可在肺炎表现完全消退后再应用（如果肺炎消退过程＞28天，再应用时需要降低剂量）。对于有症状患者（CTCAE≥2级），建议永久停用T-DM1和T-DXd。在TULIP研究中，trastuzumab duocarmazine引起的ILD的应对方法和T-DXd相似，有症状者建议永久停药，无症状者可以在肺炎完全吸收后再应用。

总结

抗HER2-ADC不仅在HER2阳性乳腺癌，在其他多种HER2相关的肿瘤中均显示出治疗获益，同时ILD问题也需要重视。随着实际应用数据的不断增加，用药前评估、预防、治疗、监测等方面会逐步完善，旨在提高用药安全性。

参考文献

Interstitial Lung Disease Induced by Anti-ERBB2 Antibody-Drug Conjugates. JAMA Oncol. 2021 Oct 14. doi: 10.1001/jamaoncol. 2021. 3595. Online ahead of print.