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最近BI的科学家Darryl McConnell在J Med Chem发表一篇文章分析生物素与卵白素相互作用的文章。生物素/卵白素复合物是迄今为止最稳定的小分子蛋白复合物，分子量只有240 的生物素与卵白素结合释放的自由能高达20千卡/摩尔、转化为结合常数达到费飞摩尔级。更令人惊讶的是结合能主要来自生物素氢原子与卵白素芳香侧链的非传统相互作用，另外硫原子也起到出人意料的作用。这个复合物晶体结构有18对相互作用、其中8对来自CH参与的相互作用，构效分析也显示脂肪侧链提供了最多结合能。这些信息为药物分子设计提供了线索。

药源解析

生物素是个神奇的分子，它与卵白素的结合能力超过所有已知非共价小分子配体与任何蛋白的结合。下面这个图是20年前Kuntz找到不同分子量中的最强配体，生物素不仅击败所有比它个头小的配体、分子量超过它的配体也都不是对手。现在科学家利用这个超强相互作用把生物素标记的蛋白从复杂混合物中捞出，即所谓的pull-down试验。所以生物素简直就是为卵白素量身定做的、卵白素则似乎是为了抓捕生物素而生。毫无疑问这是演化的结果，但这也是充分利用自然界中弱分子相互作用的结果、值得深挖。

药物设计一个核心任务是找到与靶标蛋白有足够结合力的配体，在这个基础上才能谈PK、代谢稳定性等风花雪月。药物设计如同婚介所，要为靶标蛋白找到能形成稳定复合物的配体。配体与蛋白的结合能指的是自由能，即可以自由支配的能量。结合释放自由能越多配体与蛋白自动分离的可能性越小，因为能自由支配的能量少了、没钱了。形成共价键虽然可以提供大量结合自由能，但共价配体选择性差。虽然绝代佳人吸引力很强、但对所有人都有很强的吸引力，所以容易产生脱靶活性。最理想的药物是根据靶标蛋白个性化的结合腔找到能通过很多弱分子相互作用结合的配体，这样配体对结合腔不同的蛋白兴趣较小、可以避免脱靶活性。

药物设计中的经典分子间相互作用主要有疏水作用、离子作用、偶极作用、和氢键，这些作用在生物素/卵白素复合物中也存在。但C-H与蛋白侧链的作用一般认为非常弱、通常不予考虑，以至于算配体效率有时只算氢以外的所谓重原子。但这个复合物中C-H参与的相互作用却起到了最关键的作用，一个原因是C-H键本身无偶极、只有遇到极性基团才会出现诱导偶极产生分子相互作用，这降低了去溶剂化的能量赔偿。水作为生物过程的溶液在配体-蛋白相互作用中有非常关键的作用，配体和蛋白在结合前都与周围多个水分子有卖身合同、形成复合物后要签新合同。撕毁旧合同是要赔偿的，只有新合同比旧合同价值更高时结合才会发生。

这个分析只是根据晶体结构的观测和SAR分析，但相关不等于因果。回到婚介所的比喻，可能某个家庭超级稳定、但你要找出稳定的真正原因却也不容易，可能是双方八字相符、与都爱吃水煮臭豆腐没有一毛钱关系。比如聚乙二醇（PEG）与水互溶可以解释为与水形成大量氢键，但可以形成同样多氢键但多个甲基的PPG、或少个甲基的聚甲醛（POM）却不溶于水（见下图）。但CH可以在药物设计中可能对结合能有较大贡献是个值得关注的发现，毕竟CH是有机分子中最常见的片段。