来源：医药魔方Med

2021年10月，阿斯利康宣布Imfinzi + tremelimumab一线治疗晚期肝细胞患者的III期HIMALAYA研究达到了OS主要终点，双免疫疗法“跻身”一线引发高度关注。

刚刚召开的2022年美国临床肿瘤学会胃肠道癌症研讨会(ASCO GI)上，这项研究的详细结果出炉。下面将带大家第一时间了解该项研究详情，并结合此前公布的肝癌一线免疫联合方案III期研究（IMbrave150、ORIENT-32、COSMIC-312），分享几点临床选择的个人思考。

关于HIMALAYA研究

HIMALAYA研究是一项随机、开放标签的III期研究，在16个国家的190个中心入组了1324例未接受过系统治疗的不可切除肝细胞癌患者，将度伐利尤单抗（Durvalumab，D 药，PD-L1 抗体，商品名：英飞凡） 联合或不联合曲美木单抗（Tremelimumab，T药，CTLA-4抗体，国内未上市）与索拉非尼进行头对头对比。

来源：ASCO-GI 2022，下同

该研究分为3臂：

D+T 双免疫治疗组：现在叫做 STRIDE（Single Tremelimumab Regular Interval Durvalumab）方案，原来叫做 T300+D。第一次用药，T 300 mg , D 1500 mg；之后 D 1500 mg 单用，q4w；

度伐利尤单抗单药组：D 1500 mg，q4w；

索拉非尼组：索拉非尼口服，400 mg，bid。

原本还有个 T75+D 组，后来因为 Study 22 研究显示这个亚组的结果不好，就终止了。

该研究的主要终点是STRIDE疗法 vs 索拉非尼的OS，关键次要终点包括Imfinzi vs 索拉非尼的OS，其他次要终点包括研究者根据RECIST1.1评估的PFS、ORR和DoR和安全性。

主要研究终点方面，与索拉非尼相比，STRIDE疗法显著延长了中位 OS（16.4 vs 13.8月），降低死亡风险达22%（HR=0.78;96%CI 0.65–0.92，P=0.0035）。STRIDE治疗组和索拉非尼组的3年OS率分别为30.7%和20.2%。

关键次要终点方面，与索拉非尼相比，度伐利尤单抗单药组达到了预设的非劣效终点（HR=0.86，96%CI 0.73–1.03）。

亚组分析及其他疗效数据如下图所示：

安全性方面，STRIDE组、度伐利尤单药组和索拉非尼组的3/4级治疗相关不良反应（TRAE）发生率分别为 25.8% 、12.9%和 36.9%；严重TRAE发生率分别为17.5%、8.2%和9.4%；3/4级免疫治疗相关不良反应发生率分别为12.6%、6.2%和2.4%。

与索拉非尼（11%）相比，双免治疗（8.2%）和度伐利尤单药（4.1%）没有导致更多的因TRAE而停药，也没有导致更多肝毒性或出血风险。预计 D+T 组患者的生活质量会优于索拉非尼组。此外，双免疫组有 2.3% 的G5 TRAE。

HIMALAYA研究之后，肝癌一线如何选择？

毫无疑问，HIMALAYA研究是一个达到了预设统计学终点的阳性临床试验， D+T 大概率也会获批上市，成为晚期肝癌一线的全新治疗选择。目前，国际上晚期肝癌的标准一线治疗是T+A方案（阿替利珠单抗+贝伐珠单抗），在国内还有双达方案（信迪利单抗+贝伐珠单抗类似物）。但临床该怎么选择呢？下表比较了一下不同联合方案的疗效：

制表：肿瘤学快讯

可以看出，虽然 D+T 方案延长了OS，但延长的幅度相对最小。并且，介于免疫治疗的特点，无效的患者几乎一点儿获益都没有，疾病进展（PD）的发生率一般在40% 左右，中位PFS往往在3个月左右，因此PFS跟索拉非尼相比没有优势，跟仑伐替尼就更加没法比了。但免疫治疗的优点是有效的病人会非常有效，从而一旦出现缓解，缓解持续时间（DoR）往往很长，超过18月是常有的事情，所以生存曲线上的拖尾效应会非常明显。

因此，为了让更多人获得有效的治疗，未来一线优选方案可能仍然是 T+A 方案（国内还有双达方案），除非存在贝伐珠单抗使用禁忌（例如严重的食管胃底静脉曲张、顽固性高血压等）或者基线肿瘤负荷较小（不用太担心肿瘤首次进展就失去后线治疗机会）的患者才会是双免疫治疗的一线人群。

在笔者看来，未来指南或许会这样推荐晚期肝癌一线治疗选择：

从医生和病人的角度看，如果D+T 方案获批上市，意义非常重大。为什么这么说呢？现在晚期肝癌看起来药物选择很多，其实就三类药物：（1）小分子的酪氨酸激酶抑制剂（仑伐替尼、索拉非尼、多纳非尼、阿帕替尼等）；（2）大分子的抗血管生成抗体（贝伐珠单抗、雷莫卢单抗）；（3）PD-1/PD-L1 抗体（阿替利珠单抗、信迪利单抗、卡瑞利珠单抗和替雷利珠单抗等）。

现在终于多了一项新靶点药物，如果能够获批适应症，对于那些小分子激酶抑制剂联合 PD-1 抗体（例如仑伐替尼+帕博利珠单抗）治疗后进展的患者，将会多一个全新机制的选择，就是 CTLA-4 抗体。

此外，这项研究也进一步证实了双免疫治疗对于晚期肝癌的治疗是可行的，尽管看起来 PD-1/PD-L1 联合 CTLA -4 抑制剂不一定是最佳的选择。虽然 BMS 的双免疫治疗（纳武利尤单抗+伊匹木单抗）的疗效数据在数值上看起来更好一些，但 G3/4 TRAE 的发生率也高了不少。

最后，值得一提的是，目前已有其他免疫检查点抑制剂（如LAG-3）在实体瘤领域被 3 期研究证实安全、有效，并且几乎不增加 PD-1 抗体的不良反应，在肝癌领域是否可以创造新的突破，可能更加值得期待。