文章来源：医药魔方Med

作者：阿拉蕾

2022年1月，《Cancer Research》杂志（IF=12.701）封面的主角是HER3-ADC。针对EGFR突变的晚期NSCLC患者，EGFR-TKI是一线标准治疗方案，但获得性耐药是临床上面临的难点，HER3-ADC可能成为解决这一难题的方法 ^[1]。

封面图（上图）中，HER3-ADC（红色）与HER3的胞外结构域（蓝色）结合。使用EGFR-TKI（胞内黑色结构）抑制EGFR（白色）活性，可使细胞表面的HER3表达升高。

能登上封面的，必不是等闲之辈。HER3-ADC到底有何过人之处？让我们从头说起。

HER3：家族异类

在肿瘤治疗领域，表皮生长因子受体（EGFR/HER）家族，占据了重要的江湖地位。HER家族中有4位成员，分别是：HER1（EGFR，ERBB1），HER2（ERBB2，Neu），HER3（ERBB3），HER4（ERBB4）。它们具有一个通用的分子结构，包含3个部分：胞外结构域，跨膜结构域，胞内结构域（具有酪氨酸激酶活性和C末端尾部）。

HER家族发挥作用的主要机制，是与自身或家族的其他成员形成同源或异源二聚体，从而激活下游信号通路。

图片来自：中国医药生物技术. 2017；12（2）：179-183.

HER3的变构示意图. HER3的单体形式（a），与配体神经调节蛋白-2（NRG-2）结合后，构象变为（b），暴露出HER2（c）结合位点，与（c）结合形成异源二聚体。

HER在静息状态时，以无活性单体形式存在，与形成二聚体有关的结构被折叠在单体分子内部，以阻碍二聚体的形成。当HER与配体结合后，构象发生变化，受体被激活，与其他受体结合形成同源或异源二聚体。随后，胞内结构域的酪氨酸激酶活性增强，启动不同的下游信号通路级联反应 ^[2]。

正常情况下，HER家族与细胞的分裂、增殖、分化、存活等有关。当它们出现异常时（突变、过表达等），其产生的异常信号与肿瘤的发生、发展有关。目前，对EGFR和HER2的研究较多，已有多种针对这两种靶点的新型抗肿瘤药物上市。

为何说HER3是家族异类？首先，作为HER家族的成员之一，HER3与配体结合后，不能形成同源二聚体，只能形成异源二聚体，优选伙伴是EGFR和HER2。第二，HER家族激活下游信号通路的过程中，直接发挥作用的是胞内结构域的激酶活性片段，而HER3的激酶活性较低。第三，HER3表达升高见于乳腺癌、肺癌、胃癌等多种恶性肿瘤，但是与EGFR不同，其突变率低，高表达的主要原因是mRNA转录增加，蛋白翻译增多，且常伴随HER2高表达 ^[2]。

HER3与肿瘤治疗

HER3高表达与肿瘤的发生、发展以及患者的预后都密切相关。以肺癌为例，体外研究显示，HER3的表达水平与肿瘤细胞迁移率有关。HER2/HER3共表达转基因小鼠，肺癌的潜伏期明显缩短。已有临床研究显示，HER3高表达的III期和IV期NSCLC患者，复发风险较高，总生存期较短。

图：HER2与HER3形成异源二聚体，激活下游信号通路。图片来自：Oncol Rev. 2018; 12(1): 355.

前面已经提到，HER3主要通过与EGFR或HER2形成异源二聚体，从而激活PI3K/AKT、MAPK、JAK/STAT等信号通路。这些信号通路的激活是发生耐药的重要因素。例如他莫昔芬、西妥昔单抗、曲妥珠单抗、吉非替尼、厄洛替尼、多西他赛等 ^[3]。

HER3靶点的药物研发

基础研究的深入，为药物研发指明了方向。针对HER3靶点的药物研发主要基于以下几个原理：1）将HER3锁定在“束缚”状态；2）捕获其高亲和力配体——神经调节蛋白（NRG）；3）阻断配体结合位点；4）促进HER3的内化；5）阻碍HER3与HER家族其他成员的异二聚化；6）促进免疫细胞清除表达HER3的肿瘤细胞 ^[3]。

处于研发中的HER3靶点治疗药物包括：单-/双-特异性抗体、抗HER3肿瘤疫苗、针对HER3配体的特异性靶向药物、锁定HER3的RNA 抑制剂、针对HER3-假激酶活性的小分子抑制剂。

上图展示了处于临床II期或III研究的HER3相关药物。稍微解释一下其中的anti-IGF-1R/HER3双特异性抗体。现有研究显示，胰岛素样生长因子1受体（IGF-1R）可以与HER2或HER3形成异源二聚体，从而激活下游信号通路，这也是曲妥珠单抗耐药的重要因素 ^[4]。

HER3-ADC的研发，并非一帆风顺

靶向HER3的新药研发并不顺利，失败率高。HER3结合力低，HER3内在激酶活性低，缺乏有效的生物标记物等，都是导致失败的重要因素。

回到文章开头封面研究中的HER3-ADC——HER3-DXd（U3-1402），它是目前唯一进入II期临床试验的ADC。其抗体部分为patritumab （U3-1287），是一种针对HER3胞外结构域的单克隆抗体，通过阻碍配体结合及二聚化来发挥作用。临床前研究显示，patritumab可以抑制肿瘤细胞的迁移、增殖。但是，其在临床试验中未能显示出理想的疗效。

在复发转移性头颈部鳞癌的II期临床试验中，在西妥昔单抗联合化疗的基础上，再给与patritumab未显示出PFS和OS的获益 ^[5]。另有一项I期临床试验，在后线治疗的晚期NSCLC患者（24例）中给与patritumab，ORR仅4.2%（1例，PR），DCR（CR+PR+SD）为62.5% ^[6]。

研究者们在patritumab的基础上加入连接子（linker）和载荷（payload），开发了patritumab-deruxtecan（HER3-DXd，U3-1402）。没错，载荷与DS-8201（Trastuzumab Deruxtecan）相同，deruxtecan是一种拓扑异构酶I抑制剂。

动物研究中显示，与patritumab相比，U3-1402显示出有效的、剂量依赖性的抗肿瘤活性。同时还观察到，如果进行patritumab预给药，U3-1402的抗肿瘤活性会被消除，提示HER3的竞争性结合会降低药物的疗效 ^[7]。

图：动物试验中，U3-1402的抗肿瘤活性。图片来自：Clin Cancer Res. 2019; 25(23): 7151-7161.

动物试验中还发现，HER3表达升高的情况下，接受U3-1402后肿瘤明显退缩；HER3阴性的情况下，未观察到治疗应答，这也提示了生物标志物的重要性 ^[7]。

最后来看封面研究的结果。这项 I 期临床研究纳入了既往接受过EGFR-TKI治疗的晚期NSCLC患者。有57例患者接受5.6 mg/kg、每3周一次的HER3-DXd治疗。这部分患者的ORR为39%，中位缓解持续时间（DOR）为6.9个月，中位随访期10.2个月，患者的中位PFS为8.2个月，且不同耐药机制的患者均观察到了治疗应答（下图） ^[1]。

DS-8201的安全性问题受到领域内的关注，HER3-DXd的安全性如何？数据显示，接受5.6 mg/kg治疗的患者，3度及以上治疗相关不良反应发生率为74%，分别有21%和37%的患者因不良反应导致药物剂量降低及治疗中断，另有7%的患者出现死亡事件，治疗相关性间质性肺病（ILD）的发生率为7% ^[1]。

生物标志物方面，接受5.6 mg/kg治疗的57名患者中，有43名接受了HER3检测（基于IHC的H评分，分值0~300）。这些患者中均观察到肿瘤HER3表达，中位H值为180。基线H评分较高的患者，最佳总反应（BOR）有更理想的趋势（下图） ^[1]。

HER3越来越受到关注。除了肺癌，HER3-DXd在乳腺癌、结直肠癌中的探索也在进行。其有效性和安全性需要更多数据来验证，生物标记物的应用、获益人群的选择等问题也等待解答。HER3-DXd的江湖之路，未完待续……

参考文献

1、Cancer Discov. 2022; 12(1): 74-89.

2、中国医药生物技术. 2017；12（2）: 179-183.

3、Oncol Rev. 2018; 12(1): 355.

4、中华乳腺病杂志（电子版）. 2014；8（3）: 38-42.

5、Eur J Cancer. 2019; 123: 36-47.

6、Lung Cancer. 2015; 88(3): 275-81.

7、Clin Cancer Res. 2019; 25(23): 7151-7161.