文丨九思

Paxlovid在全球范围的紧急获批，将使国内凯莱英和博腾股份之类的CDMO供应商获益。

2月11日，国家药监局根据《药品管理法》相关规定，按照药品特别审批程序，进行应急审评审批，附条件批准辉瑞公司新冠病毒治疗药物奈玛特韦片/利托那韦片组合包装(即Paxlovid)进口注册。

Paxlovid为口服小分子新冠病毒治疗药物，用于治疗成人伴有进展为重症高风险因素的轻至中度新型冠状病毒肺炎(COVID-19)患者，例如伴有高龄、慢性肾脏疾病、糖尿病、心血管疾病、慢性肺病等重症高风险因素的患者。患者应在医师指导下严格按说明书用药，使用中应高度关注说明书中列明的与其他药物相互作用信息。国家药监局要求上市许可持有人继续开展相关研究工作，限期完成附条件的要求，及时提交后续研究结果。

图1：Paxlovid药物组合

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Paxlovid的作用机理

奈玛特韦是一种SARS-CoV-2主要蛋白酶(Mpro)抑制剂，被称为3C样蛋白酶(3CLpro)或nsp5蛋白酶。其通过抑制SARS-CoV-2Mpro使其无法处理多蛋白前体，从而阻止病毒复制。奈马特韦抑制重组SARS-CoV-2Mpro的活性，Ki值为3.1nM，IC50值为19.2nM。通过X射线晶体学发现奈马特韦可直接与SARS-CoV-2Mpro活性位点结合。

利托那韦是一种HIV-1蛋白酶抑制剂和CYP3A抑制剂。但对SARS-CoV-2Mpro没有活性。利托那韦抑制CYP3A介导的奈玛特韦代谢，导致奈玛特韦血浆浓度增加。在药物组合中，奈玛特韦片是立即释放的薄膜包衣片，每片含有150mg奈玛特韦，利托那韦片是一种薄膜包衣片剂，每片含有100mg利托那韦。

图2：奈玛特韦（C23H32F3N5O4）

图3：利托那韦（C37H48N6O5S2）

自从Omicron成为优势毒株之后，新冠肺炎在全球市场进一步传播，2022年以来全球新增确诊人数均值得到281万/日，使得我国外防输入的风险持续加大。Paxlovid疗效显著，近期在多个国家获批。

临床研究表明，在症状发作后3天和5天内接受Paxlovid治疗的患者中，新冠患者的住院或死亡率分别降低了89%、88%，与安慰剂组相比病毒载量降低了10倍，同时体外数据显示Paxlovid对Omicron变异毒株有效。Paxlovid自去年12月22日在美国紧急获批后，五十多天内获得包括英国、德国、日本、新加坡等约40个国家批准。此次于中国获批，也标志着中国有了严格意义上的第一个新冠口服特效药。

02

Paxlovid在多国获批

利好国内哪些制药企业呢？

Paxlovid虽然在新冠治疗上疗效显著，但是短期面临产能压力。随着Paxlovid不断的放量，在这过程中，相关产业链产生巨大收益。根据辉瑞预计2022 Q1 Paxlovid产量为600万疗程，2022 H1产量为3千万疗程，全年为1.2亿疗程（业绩指引大约在220亿美元），可见Paxlovid的产能释放大约需要半年的时间，在2022年上半年Paxlovid的供应是非常紧张的（在美国一个疗程的费用为530美元）。

小分子中间体、API、制剂等相关产业链按照药品生产成本的20%计算，辉瑞预测的业绩220亿美元，CDMO市场就接近250亿元。受益于国内疫情控制得当、中间体、制剂等供应链稳定成熟的因素，国内相关企业有望成为Paxlovid订单的收益者。

近期 ，CDMO企业博腾（6.81 亿美元）、凯莱英（27.2 亿人民币）均披露获得大额订单，从金额、时间等细节推测可能均为辉瑞Paxlovid订单。

但是根据凯莱英发布的业绩快报显示，公司全年收入45.05~46.02亿元，同比增长43~48%，其中第四季度的收入为16.75~17.30亿元，同比增长57~62%，可见公司第四季度收入不包含Paxlovid订单的合同收入，虽然2021年业绩增长与估值相比不及预期，2022年凯莱英的业绩值得期待。

同时，还需要注意存在的两方面风险。一方面随着国外疫情的逐渐控制，能否持续获得国外订单，另一方面国内随着CDE最近颁布《以临床价值为导向的抗肿瘤药物临床研发指导原则》，在政策收紧叠加资本退潮的双重压力下，me-too药物去产能的趋势越来越明朗了，国内订单减少公司在国内的收入可能会有一定程度的下降。2月15日，药明康德的业绩预告对2022年国内me-too业务的预期也是负增长，这也进一步印证了这一风险。

根据《十四五医药行业发展规划》，创新产品和技术突破是未来医药行业发展的新方向，所以这些创新药研发的企业长期看好，可能成长的过程会有波折，但是整体向上的趋势不变。

03

像新冠疫苗一样

中国也需要一款自主研发的新冠口服药物

中国是拥有十四亿人口的大国，疫苗成功研发是我国面对疫情取得根本性胜利的关键。对于疫苗的研发，国内外民众翘首以盼，中央高度重视，全国上下数千名相关领域的科学家全力以赴，推动我国疫苗研发工作取得积极进展，充分体现了我们的制度优势，新冠口服药的研发同样体现了坚持以人民健康为中心的战略目标，为了不被“卡脖子”，保障药物的供应稳定，中国需要一款属于自己的新冠口服药物。

君实生物于12月31日宣布，乌兹别克斯坦卫生部已批准其口服核苷类抗新冠病毒药物VV116的紧急使用授权，说明了VV116有效性和安全性俱佳，VV116也成为继开拓药业普克鲁胺、默沙东Molnupiravir、辉瑞Paxlovid之后，全球第四款获批用于新冠肺炎治疗的口服药物。

VV116由中国科学院上海药物研究所、中国科学院武汉病毒研究所、中国科学院新疆理化技术研究所、旺山旺水、中国科学院中亚药物研发中心共同研发。VV116是一类抗病毒类药物，其原理是通过靶向RNA依赖的RNA聚合酶（RdRp）抑制病毒RNA的合成。

临床前药效学研究显示，VV116在体外对SARS-CoV-2原始株和已知突变株都表现出显著的抗病毒作用，在小鼠模型上，低剂量的VV116就可以将肺部滴度病毒降低至检测线以下，可显著改善肺组织病理变化，表现出较强劲的抗病毒功效。临床前的药代动力学等研究结果显示，VV116具有很高的口服生物利用度，其口服吸收后，迅速代谢为母体核苷，并在体内组织广泛分布。

目前君实生物的VV116正在开展全球多中心临床研究，其中3项在中国开展的I期研究于近日完成，初步结果显示临床安全性良好，针对轻中度COVID-19患者的国际多中心II/III期临床试验正在研究。另一产品 VV993（3CL 蛋白酶抑制剂）在临床前阶段，后续有和 VV116 联用的潜力。VV116也是君实生物第二款成功“出海”的新冠药物，此前君实生物新冠中和抗体JS016已与礼来合作，在美国获得紧急使用授权。

图4：君实生物的项目管线

从君实的产品研发管线布局可以看出，君实主要的研发领域集中在肿瘤、代谢疾病、自身免疫 、抗感染。这与《十四五医药行业发展规划》中重点发展的创新产品和技术的目标十分吻合。

就在1月29日，君实发布了2021年年度业绩预告，预计2021年年度实现营业收入40.14亿元，与上年同期相比增长24.19亿元，同比增长151.68%，其中2021年度研发费用为20.75亿元，与上年同期相比增长2.97亿元，同比增长16.7%，在利润亏损方面与上年同期相比减少亏损9.33亿元，同比减少55.89%。这说明已上市的药物已经开始盈利，为公司创新药的研发输血。

“十四五”期间君实将握有特瑞普利单抗（抗PD-1单抗）和新冠药物（JS016和VV116）两款重磅药物，企业故事将会有很大的想象空间，期待君实早日实现扭亏为盈。

总之，Paxlovid在全球范围的紧急获批，将使凯莱英和博腾股份之类的CDMO供应商获益。在国内获批，传达出我国对新冠口服药物的认可，这也将激励国内新冠口服药物的研发，这也将进而利好CRO、CDMO企业。

就像君实生物CEO李宁博士表示：“辉瑞口服药获批，君实感到振奋，说明选择的开发道路是正确的，国家对口服药在抗新冠尾声和后新冠阶段的价值是认可的”。我们也同样期待中国的新冠口服药物早日上市。