阿尔茨海默病是老年人中最常见的神经退行性疾病，然而目前仍然没有有效改变疾病进程的疗法。Tau蛋白构成的神经原纤维缠结是患者大脑的标志性特征之一，而大脑炎症，特别是由于小胶质细胞激活导致的炎症，也是这一神经退行性疾病的常见症状。近日在《自然》子刊Nature Communications上，威尔康奈尔医学院（Weill Cornell Medical College）大脑和思维研究所Li Gan教授团队发表的研究揭示了Tau缠结激活小胶质细胞的信号通路。研究人员表示，这可能带来治疗阿尔茨海默病的新策略。

在这项研究中，Gan教授的团队利用细胞培养和小鼠模型，发现Tau缠结主要通过激活小胶质细胞中NF-κB信号通路来驱动它们转化为和疾病相关的炎症表型。在一种通过在小鼠大脑中接种外来Tau蛋白驱动Tau缠结形成的阿尔茨海默病模型中，持续激活小胶质细胞中的NF-κB信号通路会增强Tau缠结的形成和传播，并且会进一步增强NF-κB信号通路。与之相反，抑制NF-κB信号通路能够阻断这个恶性循环，显著降低Tau缠结的扩散。

▲本研究图示（图片来源：参考资料[2]）

在另一个Tau蛋白病小鼠模型中，研究人员发现抑制小胶质细胞的NF-κB信号通路几乎让所有小胶质细胞从与疾病相关的炎症状态转化为更正常的细胞形态和基因表达图谱。这一转变同时可以预防在小鼠中通常出现的认知和记忆缺陷。

“我们的发现显示抑制过度活跃的NF-κB信号可能成为治疗阿尔茨海默病和其它Tau蛋白介导的神经退行性疾病的有效治疗策略。”文章的资深作者Li Gan教授说。下一步，她的实验室将进一步研究小胶质细胞的NF-κB信号如何影响神经元并且导致认知和记忆缺陷。研究人员将探索如何在不影响大脑免疫细胞正常功能的情况下，抑制NF-κB信号的特定方面。

参考资料：

[1] Key signaling pathway in immune cells could be new Alzheimer’s target. Retrieved April 18, 2022, from https://www.eurekalert.org/news-releases/949840

[2] Wang et al., (2022). Microglial NF-κB drives tau spreading and toxicity in a mouse model of tauopathy. Nature Communications, https://doi.org/10.1038/s41467-022-29552-6

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