撰文：福建医科大学 YANG

专家审核：江苏大学附属医院 李晶 教授

自疫情爆发以来，多国在治疗方案的探索中均采用到了干细胞，干细胞治疗新冠肺炎也成为了热点。近日，国家科技部发布了“干细胞研究与器官修复”等重点专项2022年度项目申报指南，根据此前发布的申报指南（征求意见稿），重点专项涵盖了干细胞治疗新冠肺炎等相关领域。

此前，间充质干细胞（MSCs）已被证明在治疗肺部疾病方面具有巨大潜力，如急性肺损伤、特发性肺纤维化、急性呼吸窘迫综合征、和慢性阻塞性肺疾病等。

这几年，科学家尝试将MSCs用于同样以肺部受损为主要表现的新冠肺炎中。此外，血管紧张素转换酶2(ACE2)已被证实是SARS-CoV-2进入靶细胞的受体。而MSCs不表达ACE2，并且对SARS-CoV-2感染具有抵抗力。因此，基于MSCs的治疗对新冠肺炎患者可能是有前景的，特别是那些重症及危重症的患者^[2]。

今天我们就一起来看看间充质干细胞治疗新冠肺炎都取得了哪些进展？

MSCs治疗新冠肺炎的多种潜在机制

间充质干细胞可以从大多数人体组织获得，如骨髓，脂肪，脐带以及胎盘等等。间充质干细胞治疗主要依赖于其自我更新能力、多潜能分化、低免疫原性、抗炎功能以及对受损组织的归巢能力。此外，间充质干细胞具有独特的免疫调节机制来调节先天和获得性免疫反应^[2]。间充质干细胞在治疗新冠肺炎的研究中已经展示出积极信号，实验表明，其主要通过以下几方面的机制来发挥作用：

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#分化潜能

先前的研究表明^[3]，MSCs可能具有向肺泡上皮细胞转分化的能力。此外，移植的MSCs被发现可分化为呼吸道上皮细胞，以补偿病变组织中的功能性肺泡上皮细胞屏障，并改善局部损伤。

国内团队的研究发现^[4]，将人脐带间充质干细胞诱导分化而来的2型肺泡上皮细胞移植到肺纤维化小鼠模型体内，可减低肺纤维化以及死亡率。新冠病毒的主要攻击目标是肺泡上皮，因此，由于MSCs具有向肺泡上皮细胞分化的潜能，因此被认为可以用于治疗SARS-CoV-2感染引起的肺损伤和炎症。

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#免疫调节

MSCs的免疫调节特性已为大家所熟知，其通过与多种免疫细胞相互作用，调节先天免疫和获得性免疫。此外，由于SARS-CoV-2的免疫逃逸机制，病毒部分逃避天然免疫系统的识别和攻击，因此获得性免疫在杀灭病毒中发挥关键作用。MSCs主要通过靶向T淋巴细胞、B淋巴细胞、抗原提呈细胞(APC)、DC、NK细胞和调节性T细胞(Tregs)来调节获得性免疫。

此外，肺部的局部免疫由CD4+T细胞和CD8+T细胞介导的，可在感染时快速杀伤外来病毒，这也提示MSCs的适应性免疫调节机制是治疗新冠肺炎的关键环节^[2]。

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#分泌抗炎因子

抑制炎症是MSCs的另一重要功能，MSCs通过旁分泌作用分泌多种可溶性抗炎因子。研究发现，新冠肺炎患者血液中多种炎症因子，如干扰素-γ、干扰素诱导蛋白-10、单核细胞趋化蛋白-1等均升高。

而且，那些重症及危重症患者的炎症因子水平升高更为显著^[5]。新冠肺炎会引起细胞因子风暴，并在肺部分泌高水平的促炎细胞因子，如IL-1β、IL-1RA和IL-2等。因此，MSCs强大的分泌抗炎因子的特性能有效抑制上述炎症反应，其通过产生抗炎分子和抑制炎症因子的分泌来介导。

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#抗病毒及抗凋亡

在新冠肺炎患者体内可观察到不同程度得细胞凋亡，包括肺上皮细胞及免疫细胞等，能否逆转这些细胞的凋亡成为控制疾病发生发展得关键。间充质干细胞具有抵抗细胞凋亡的能力，抑制因缺氧、化学刺激、机械损伤和辐射引起的细胞凋亡，这种特性已经在肺泡上皮损伤模型中得到证实。因此，MSCs针对肺部疾病的抗凋亡特性意味着MSCs可被用于新冠肺炎的治疗^[2]。

图片来自文献[2]

MSCs能抑制病毒复制、病毒脱落和病毒诱导的肺上皮细胞损伤^[2]。然而，MSCs抑制SARS-CoV-2复制和感染的机制尚不清楚，需要进一步研究。

国内外均有新冠患者受益于MSC治疗

大量前期研究表明MSCs移植有潜力帮助新冠重症患者康复，目前正在世界多地的研究机构进行临床试验。截至目前，在ClinicalTrials.gov网站搜索发现，目前共有96项使用MSCs治疗新冠肺炎的临床试验。其中，脐带，骨髓及脂肪组织是用于治疗 COVID-19 临床试验的 MSCs 的主要来源，大多数试验处于早期阶段。

近两年，国内外均有间充质干细胞治疗新冠肺炎的临床研究成果发表。

在国内，李兰娟院士团队等进行的一项多中心、开放标签、非随机、平行对照的探索性试验^[6]研究了经血来源的间充质干细胞治疗新冠肺炎的疗效，其中26 名患者接受了同种异体、经血来源的 MSC 治疗和药物治疗（实验组），18 名患者仅接受药物治疗（对照组）。结果显示，MSC组的病死率明显低于对照组(7.69%和33.33%)。输注MSC后第1、3、5天患者呼吸困难和血氧饱和度均有明显改善。此外，其1个月内胸部影像结果也有明显改善。不良事件的发生率在MSC组和对照组之间没有差异。

图片来自文献[6]

在国外，在美国团队开展的1/2a期双盲随机对照试验中^[7]，24 名新冠肺炎患者以 1:1 的比例随机分配到脐带间充质干细胞（UC-MSC） 治疗组 (n = 12) 或对照组 (n = 12)，而后进行为期1个月的随访。结果发现，没有观察到与 UC-MSC 输注有关的严重不良事件；UC-MSC的输注持续有效地降低了与新冠肺炎细胞因子风暴相关的炎性细胞因子水平；接受UC-MSC治疗组的存活率显著提高(91%对42%，P=0.015)；UC-MSC治疗组的恢复时间显着缩短(P=0.0307)。

图片来自文献[7]

未来临床研究发展的思考

大量的前期研究已经初步证实了间充质干细胞对于新冠肺炎治疗的疗效，这也推动了众多临床试验的开展。然而，目前的临床试验尚处于早期阶段，未来需要更多的临床数据来进一步阐明潜在的机制和潜在的目标，以改善临床应用。

其次，目前研究使用的间充质干细胞来源多样，关于使用何种类型的干细胞类型，使用何种剂量以及何种给药途径等尚未达成一致，有待未来制定统一的标准。

同时，间充质干细胞来源的外泌体被认为与干细胞具有相似的功能，并且可以避免干细胞临床应用面临的一些障碍等，是否可以应用于新冠肺炎的治疗值得研究。

间充质干细胞治疗新冠肺炎的探索仍在继续，随着更多的成果输出，这一领域必将有更快的发展。

参考文献：

[1]https://www.who.int/emergencies/diseases/novel-coronavirus-2019

[2]Chen L, Qu J, Kalyani FS, et al. Mesenchymal stem cell-based treatments for COVID-19: status and future perspectives for clinical applications.Cell Mol Life Sci. 2022;79(3):142. Published 2022 Feb 20.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35187617/

[3]Harrell CR, Sadikot R, Pascual J, et al. Mesenchymal Stem Cell-Based Therapy of Inflammatory Lung Diseases: Current Understanding and Future Perspectives.Stem Cells Int. 2019;2019:4236973. Published 2019 May 2.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31191672/

[4]Liu J, Peng D, You J, et al. Type 2 Alveolar Epithelial Cells Differentiated from Human Umbilical Cord Mesenchymal Stem Cells Alleviate Mouse Pulmonary Fibrosis Through β-Catenin-Regulated Cell Apoptosis.Stem Cells Dev. 2021;30(13):660-670.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33899513/

[5]Liu J, Li S, Liu J, et al. Longitudinal characteristics of lymphocyte responses and cytokine profiles in the peripheral blood of SARS-CoV-2 infected patients.EBioMedicine. 2020;55:102763.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32361250/

[6]Xu X, Jiang W, Chen L, et al. Evaluation of the safety and efficacy of using human menstrual blood-derived mesenchymal stromal cells in treating severe and critically ill COVID-19 patients: An exploratory clinical trial.Clin Transl Med. 2021;11(2):e297.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33634996/

[7]Lanzoni G, Linetsky E, Correa D, et al. Umbilical cord mesenchymal stem cells for COVID-19 acute respiratory distress syndrome: A double-blind, phase 1/2a, randomized controlled trial.Stem Cells Transl Med. 2021;10(5):660-673.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33400390/