Nuvalent今日公布其在研、新型脑渗透性ROS1抑制剂NVL-520于临床1/2期试验中，剂量爬坡部分的初期结果。结果显示，NVL-520具有良好的安全性与耐受性，并在那些经过大量前期治疗的ROS1阳性非小细胞肺癌（NSCLC）患者中展现初步疗效（ARROS-1 试验 (NCT05118789)），其中包含那些具脑转移与带有G2032R抗性变异的病患。这显示NVL-520为潜在“best-in-class”ROS1选择性抑制剂，可能具克服现有获批或在研ROS1酪氨酸激酶抑制剂（TKI）限制的潜力！

肺癌是最常见的癌症类型，也是癌症死亡的主要原因。仅在2020年，全球死于肺癌的人数已超过170万人。肺癌的病理分型可大致分为NSCLC和小细胞肺癌（SCLC）两大类，其中NSCLC是最高发的肺癌分型，约占肺癌病例80%-85%。大约1%到2%的NSCLC患者携带 ROS1 基因重排，这种发生在 ROS1 基因的突变形式常常出现在NSCLC亚型，这类患者的肿瘤中 ALK 、 KRAS 和 EGFR 基因突变均为阴性。

在本1/2 期 ARROS-1 试验 (NCT05118789)是 NVL-520 在晚期 ROS1 融合阳性 NSCLC 和其他实体瘤患者中的首次人体研究。该试验的剂量递增部分正在招募先前接受过至少 1 次 ROS1 TKI 的具有 ROS1 融合的 NSCLC 患者，或具有其他先前治疗过的 ROS1 融合阳性实体瘤的患者。

患者在 25 mg、50 mg、75 mg、100 mg 或 125 mg 每天一次的 NVL-520 的 5 个剂量组中接受治疗。该研究的共同主要终点是剂量限制性毒性、确定推荐的 2 期剂量 (RP2D) 和 ORR。次要终点包括反应持续时间、无进展生存期、总生存期、药代动力学、药效学和安全性。

截至 2022 年 9 月 1 日，参加试验的 35 名患者中，34 名 ROS1 融合阳性 NSCLC，51% 有 CNS 转移病史。此外，77% 的患者既往接受过 3 种或以上抗癌治疗，71% 接受过 2 种或以上 ROS1 TKI 和 1 种或以上化疗，80% 接受过除克唑替尼以外的 ROS1 TKI（Xalkori ) 或 entrectinib (Rozlytrek)，包括 lorlatinib (57%) 或 repotrectinib (34%)。

在 21 名具有可评估反应的 ROS1 融合的 NSCLC 患者中，客观反应率 (ORR) 为 48%。所有 10 名响应者都有部分响应。此外，具有 ROS1 G2032R 突变的患者 (n = 9) 的 ORR 为 78%，而有中枢神经系统 (CNS) 转移病史的患者 (n = 11) 的 ORR 为 73%。

此外，接受过 2 次或以上 ROS1 TKI 和 1 次或以上化疗的患者（n = 17）的 ORR 为 53%。之前接受过劳拉替尼 (Lorbrena) 或 repotrectinib (n = 18) 治疗的患者的 ORR 为 50%。

关于安全性，研究人员在初步数据截止日期前未观察到 DLT、与治疗相关的严重不良反应 (AE)、与治疗相关的头晕和导致 NVL-520 剂量减少或停药的 AE。大多数与治疗相关的 AE 是低级别且可控的。

值得注意的是，良好的初步安全性允许暴露水平远高于中枢神经系统和外围的 ROS1 和 ROS1 抗性变体的目标阈值。

尚未达到最大耐受剂量。确定 RP2D 的 1 期试验正在进行中。截至初步数据截止日期，76% 可评估反应的患者仍在接受 NVL-520 治疗。

“目前批准和研究的 ROS1 TKI 是晚期 ROS1 融合阳性癌症的重要治疗选择。然而，这些药物可能有关键的局限性。这些包括无法有效治疗靶向耐药性和脑转移，以及与神经系统不良事件的关联，”医学博士、纪念斯隆凯特琳癌症中心早期药物开发服务负责人、ARROS-1 试验的首席研究员，在新闻稿中说。

“这些初步数据支持 NVL-520 作为一种潜在的同类最佳 ROS1 选择性抑制剂，它可能首次结合有效和选择性靶向多种 ROS1 融合和继发性 ROS1 抗性突变，包括 G2032R、脑外显率和避免可能限制剂量的 TRK 抑制。”

“我们很高兴能够从我们的 ARROS-1 临床试验中首次展示 NVL-520 的安全性和临床活性，我们相信该试验支持 NVL-520作为潜在的同类最佳 ROS1选择性抑制剂，可能能够Nuvalent 首席医疗官 Christopher Turner 医学博士说：

“在所有评估的剂量水平中，NVL-520在经过大量预处理的患者群体中表现出活性，其中许多人已经用尽了所有可用的治疗方案，并将被排除在其他研究性 ROS1 TKI 研究之外。重要的是，初步数据中反映的良好的安全性和没有因不良事件而导致剂量减少或停药的情况表明，NVL-520 有可能提供深度和持久的反应，并且可能能够在治疗模式上提升ROS1驱动的癌症。”

参考资料：

Nuvalent reports preliminary phase 1 clinical data from ARROS-1 trial that support best-in-class potential of NVL-520 for patients with ROS1-positive NSCLC. News release. Nuvalent. October 28, 2022. Accessed October 28, 2022

https://www.onclive.com/view/nvl-520-demonstrates-preliminary-clinical-activity-in-ros1-positive-nsclc