降糖能力、体重效应等，一直是临床医师处方降糖药物时考虑的主要因素，使用降糖药物能获得体重上的获益排到了所有考虑因素的前三[1]。 降糖药磺脲类药物被各大指南、共识归类认为对体重的影响是正向增加的[2]。磺脲类药物是临床上最早投入使用的口服降糖药，自1955年第一代磺脲类降糖药经研制被应用于临床，至今为降低糖尿病患者急性高血糖事件的致死致残率做出了不可磨灭的贡献[3]。然而，就如同共识指出的那般，不同的降糖药对于体重的影响有着差异，同为磺胺类药物，对于体重也有着不同的影响[4]。

传统磺脲类药物对于体重的影响

英国前瞻性糖尿病研究（UKPDS），采取多中心随机对照试验设计，纳入2520例新诊断2型（T2DM）患者，比较单纯饮食控制以及在控制饮食基础上分别加用氯磺丙脲、格列本脲、胰岛素或二甲双胍（肥胖患者）的疗效及安全性。研究结果显示，在控制饮食基础上加用氯磺苯脲、格列本脲治疗的T2DM患者，平均体重增加3.5kg、4.8kg（P＜0.001），提示氯磺丙脲、格列本脲对患者体重影响较大，可引起体重增加[5]。

超重或肥胖不仅是发生T2DM最重要的诱发因素，更是发生大血管并发症如冠心病的重要危险因素。对于T2DM患者，脂肪，尤其是内脏脂肪聚集会加重其胰岛素抵抗和葡萄糖不耐受性，使血糖更难以控制[6]。对于传统的磺脲类药物（如氯磺丙脲、格列本脲等），其对增加患者体重的作用，是否有可能损害到改善血糖控制带来的益处尚无定论。

新一代品种对体重影响不明显

磺脲类药物已发展至第三代，格列美脲为代表第三代磺脲类降糖药，它对于体重的影响又是怎么样的呢？是否不同的磺脲类药物对体重的影响也存在差异？

ZODIAC-39队列研究是一项回顾性队列研究，纳入29195例1998年至2012年接受二甲双胍单药治疗≥1年，随后加用磺脲类药物治疗≥1年且年龄＞18岁的T2DM患者，旨在研究二甲双胍治疗的T2DM患者添加磺脲类药物后的体重变化轨迹。主要终点为5年随访期间接受附加疗法后每年的体重变化；次要终点为接受附加疗法后每年HbA_1c的变化。随访5年后发现，二甲双胍联合格列美脲组患者的体重仅增加0.1kg，而二甲双胍+格列齐特组与二甲双胍+格列本脲组的体重分别增加达3.9kg和3.3kg（图1）。可见与传统磺脲类相比，格列美脲治疗对体重的影响较小，这可能与格列美脲的增敏机制有关。

格列美脲组体重仅增加0.1kg，格列齐特组增加3.9kg，格列本脲组增加3.3kg

图1 治疗5年后平均体重值变化

CAROLINA研究也同样证实了以上结论，在这项研究当中，长达6年的随访，格列美脲治疗组患者数2998人，体重平均基线水平在83.6kg，利格列汀治疗组患者数3014人，体重平均基线水平84.3kg，两组患者基线时的体重相当，均约为84kg。整个治疗期间，利格列汀可持续降低患者体重，而格列美脲组虽然在治疗早期的体重有增加趋势，但在研究后期时，体重较基线水平仍有降低。当然，在研究结束时，两组的体重水平仍有差异，利格列汀较格列美脲多降低约1.5kg。但纵观整个研究，我们可以发现，尽管格列美脲治疗后相比利格列汀组的体重较高，但前后对照实际也使体重有所降低（图2）。

图2  随访5年格列美脲与利格列汀体重变化

因此，以格列美脲为代表第三代磺脲类降糖药与受体结合迅速，能更快和更有效地刺激胰岛素。与传统磺脲类相比，格列美脲对体重的影响相对较小。

引用文献

【1】 market research, conducted by Interbrand Health. January 6, 2012

【2】 Garber AJ, et al. Endocr Pract. 2017 23(2):207-238

【3】 杨文英. 磺脲类药物应用专家共识[J]. 中华内分泌代谢杂志, 2004, 24(4):255-259.

【4】 磺脲类药物临床应用专家共识(2016年版)[J]. 药品评价, 2017(1).

【5】 United Kingdom prospective diabetes study (UKPDS) 13: relative efficacy of randomly allocated diet, sulphonylurea, insulin, or metformin in patients with newly diagnosed non-insulin dependent diabetes followed for three years[J]. Bmj, 1995, 310(6972):83-88.

【6】 郑景晨. 磺脲类降糖药物对体重的影响[J]. 药品评价, 2011, 08(23):14-17.

【7】 Rosenstock J, et al. JAMA. 2019;322(12):1155-1166.