糖尿病是一种高度流行的异质性疾病，适当的治疗和及时的诊断是糖尿病管理的基础。美国糖尿病协会2012年更新的指南建议将糖尿病分为四类：T1D（1型糖尿病）、T2D（2型糖尿病），妊娠期糖尿病和其他特定形式的糖尿病。“其他特定形式”包含非常罕见的单基因糖尿病，称为青年人中的成年发病型糖尿病（MODY）。

Tattersal于1974年首次报道的这种离散形式的非胰岛素依赖性家族性糖尿病，由于其混合临床表现，不适合基于高血糖的传统诊断。MODY代表遗传、代谢和临床异质性的结合。MODY有14种亚型，取决于基因及其突变（缺失、剪接位点、无义等）。由于其临床表现复杂，MODY通常被误诊并被不当标记为T2D或T1D。然而，通过分子诊断测试，MODY可与其他糖尿病形式区分开来。MODY的诊断使用三种标记基因：肝细胞核因子4α（HNF4a）、肝细胞核因子1α（HNF1a）和葡萄糖激酶（GCK）。

分子诊断测试的使用依赖于非特异性临床特征，如家族史、发病年龄、病因，没有表现出现实的敏感性和准确性水平。这篇研究介绍了生物标志物在改善MODY受试者的诊断和临床选择以进行分子鉴定方面的应用。建议用于区分和鉴别MODY突变的各种生物标志物有:

1.hsCRP(高敏c反应蛋白)：作为MODY3 (HNF1α)的标记物

当涉及到区分MODY3和T2D时，它有80%的准确性，但当涉及到其他类型的糖尿病时只有75%。如果单独使用hsCRP来区分MODY3和其他类型，将会有很多不必要的基因检测和假阳性率。hsCRP检测必须与其他临床检测相结合才能提供明确的鉴别。

2.谷氨酸脱羧酶(GAD)、胰岛素瘤抗原2 IA-2A、IA-2β: T1型自身免疫性糖尿病与年轻型糖尿病的鉴别

在许多研究中，ICA（胰岛特异性抗体）水平的升高被发现是区分T1D和MODY糖尿病的预测标志。谷氨酸脱羧酶（GAD）和IA2胰岛自身抗体是区分T1D和其他类型MODY（年轻型糖尿病）的重要标志物。在1%的MODY病例和80%的自身免疫性T1D病例中发现GAD和IA2抗体。Seissler等人1998年使用重组抗原确认T1D患者中存在IA-2、GAD65和IA-2自身抗体。

3.胰岛素自身抗体（IAA）和锌转运蛋白-8（ZnT8）：区分T1型糖尿病和年轻型糖尿病

除了GAD和IA-I2，胰岛素自身抗体(IAA)和锌转运蛋白-8 (ZnT8)是区分T1D与早发性糖尿病的重要生物标志物。在广泛的研究和筛选过表达的胰岛细胞特异性分子后，ZnT8被确定为T1型糖尿病自身免疫标志物。

4.岩藻糖基化血浆聚糖-GP30作为HNF1α-MODY3的标志物

MODY导致的HNF1a转录因子与含有岩藻糖的血浆N-聚糖的修饰有关，在具有有害HNF1a等位基因的MODY患者中发现岩藻糖基化GP30血浆聚糖含量低。GP30作为HNF1a有害突变的生物标志物比hs-CRP更特异（80%vs.69%）。

5.c肽和磺酰脲类

C-肽是区分MODY患者和自身免疫性T1糖尿病的有用标志物。在自身免疫性T1型糖尿病中，胰腺β细胞的残余胰岛素分泌通常在疾病进展的前两年观察到，五年后完全消失，这会导致C肽值较低，而在MODY和T2DM中，C肽保存时间较长。

在描述MODY引起的基因突变之前，报道了磺酰脲类药物敏感性。磺酰脲类药物适用于MODY患者，无论涉及的MODY突变如何。Shepherd等人（2018）发现，36%的HNF1a/HNF4a MODY突变患者仅通过饮食/磺酰脲就达到了HbA1c 7.5%。然而，对磺酰脲的敏感性不是基因检测受试者选择的有效标准。

总之，虽然分子诊断检测是有利的，但关键是要确定哪些患者更有可能受益。未来，MODY生物标志物和临床分子检测的不断发展将反映在临床实验室调查中，提高MODY诊断能力。

参考文献：Firdous P, Nissar K, Masoodi SR, Ganai BA. Biomarkers: Tools for Discriminating MODY from Other Diabetic Subtypes. Indian J Endocrinol Metab. 2022 May-Jun;26(3):223-231. doi: 10.4103/ijem.ijem_266_21.