皮肤B细胞淋巴瘤

原发性皮肤淋巴瘤是一组异质性结外非霍奇金淋巴瘤，其中约25%来源于 B 细胞，在2018年WHO- EORTC联合分类和国际共识分类 (ICC) 中分为3个亚型：原发性皮肤滤泡中心淋巴瘤 (PCFCL)、原发性皮肤弥漫大B细胞淋巴瘤，腿型 (PCDLBCL，LT) 和原发性皮肤边缘区淋巴瘤 (PCMZL)。此外EBV阳性皮肤粘膜溃疡 (EBVMCU) 是一种最近描述的累及皮肤和粘膜的EBV+淋巴增生性疾病。

皮肤B细胞淋巴瘤 (CBCL) 的发病率一直在增加，根据SEER登记数据，目前约为每百万人4例，在男性、非西班牙裔白人和50岁以上成人中发病率最高。

近日《American Journal of Hematology》发表一篇综述，阐述了皮肤B细胞淋巴瘤3个亚型的诊断、风险分层和治疗。

诊断

CBCL的诊断和分类需要切开、切除或 4-6 mm 钻取活检，包括网状真皮和皮下脂肪，用于形态学和免疫组织化学分析（表1），并进行适当的分期评估以排除全身性疾病。使用适当的免疫组织化学染色（例如CD5、细胞周期蛋白D1）也有助于区分CBCL与系统性淋巴瘤继发性累及皮肤。

PCFCL

PCFCL多表现为孤立的紫色至粉红色丘疹（通常进行活检以排除非黑色素瘤皮肤癌）或见于中年人的前额、颈部和上背部出现多发性丘疹、斑块或肿瘤伴外周红斑边缘。虽然可观察到成组病变，但多灶性疾病不常见，包括鼻赘和瘢痕性脱发伴粉红色肿胀斑块也较少见。皮肤镜有助于区分皮肤淋巴瘤和更常见的非黑色素瘤皮肤癌。

组织病理学上，PCFCL的特征为滤泡性、弥漫性或混合生长模式，包括大中心细胞和来源于生发中心 B 细胞的可变中心母细胞。与系统性滤泡性淋巴瘤相反，大多数 PCFCL 不携带涉及 bcl-2 位点的t(14；18) 易位，免疫组化不强表达bcl-2，但少数病例中可能观察到表达。bcl-2 和 CD10强表达可能提示滤泡性淋巴瘤继发皮肤受累。PCFCL可表达bcl-6，不同程度表达CD10，且为MUM-1/IRF-4、FOXP1和 IgM 阴性，与其来源于生发中心 B 细胞一致。Zhou 等人在PCFCL(n=30) 和伴继发性皮肤受累的系统性FL(n=10) 中进行全外显子测序，与既往报道一致，大多数（73%）PCFCL不表达bcl-2，与继发性皮肤 FL 相比，通过 Ki67 表达测定，显示增殖更强。

值得注意的是，表观遗传修饰因子CREBBP、KMT2D、EZH2或 EP300 的复发性突变在继发性皮肤 FL 中常见，但在 PCFCL 中罕见。因此，在63%的继发性皮肤 FL 病例中可观察到至少两个基因的突变，但在 PCFCL 中很少观察到。与之相反，TNFRSF14在 PCFCL 中经常发生突变。因此，基因图谱可能有助于区分 PCFCL 和继发性皮肤FL。最近描述了一种涉及女性下生殖道（子宫颈和/或阴道）的新变种，与 PCFCL 具有相同的免疫表型（例如>80%为Bcl-2阴性）、遗传（例如未发现CREBBP、KMT2D突变）和临床特征（局部病变，5年总生存率为100%）。

PCDLBCL, LT

PCDLBCL，腿型多累及老年女性，表现为累及一侧或双侧小腿的快速进展的红棕色至蓝色肿瘤。肿瘤可破溃，较大的肿瘤周围可有较小的卫星灶；较少见的表现包括疣状和多色结节。基于人群的研究表明，仅限于腿部的受累不如“腿型”这一名称常见，因为其他皮肤部位的受累相当常见。这些淋巴瘤的特征为弥漫性成片的中心母细胞和免疫母细胞，保留表皮，但常延伸到真皮和皮下组织深处。

与 PCFCL 相反，淋巴瘤细胞高表达bcl-2，可能是由于基因扩增，因为在 PCDLBCL 中未观察到t(14;18)。与之相比，bcl-2过表达或 bcl-2 和 c-myc 双表达与总生存期较差相关。<20%的PCDLBCL,LT中存在 C-myc 和 bcl-2 易位（“双打击”）。大多数病例为MUM-1/IRF-4、FOXP1、IgM和 bcl-6 阳性、CD10阴性，基因表达谱类似于活化的 B 细胞。EBV 原位杂交 (EBER) 为阴性。也许并不奇怪， PCDLBCL,LT的遗传图谱与活化 B 细胞型弥漫性大 B 细胞淋巴瘤 (ABC-DLBCL)相似，在CD79B、CARD11和 MYD88 中存在NF-κB活化突变。其中体细胞 MYD88 L265P 突变似乎最常见，约为75%。疾病发病机制中存在超抗原依赖性 B 细胞受体信号传导。

PCMZL/LPD

PCMZL/LPD 患者常表现为躯干、手臂和头颈部区域的孤立性无症状粉红色丘疹，或累及躯干和手臂的红棕色多灶性丘疹、斑块或结节。虽然在欧洲观察到与伯氏疏螺旋体（Borrelia burgdorferi）存在相关性，但在美国病例中未观察到类似相关性。PCMZL/LPD 由不同程度的小“中心细胞样”边缘区 B 细胞、单核细胞样 B 细胞、淋巴浆细胞、浆细胞、浆细胞、类似中心母细胞和免疫母细胞的细胞以及反应性 T 细胞混合浸润组成。

边缘区 B 细胞特征性表达bcl-2，可表达CD43，但缺乏bcl-6、CD10、CD5和 CD23 表达。最近鉴别出两组PCMZL/LPD。大多数 PCMZL/LPD 表达类别转换的免疫球蛋白，并具有惰性病程。最近的分类系统建议，应将此类 PCMZL 视为淋巴增生性疾病 (LPD)，以反映其与非典型反应性 B 细胞浸润（假 B 细胞淋巴瘤）的临床和组织病理学重叠以及极佳预后。该组的特征是 B 细胞与外周浆细胞、许多混合 T 细胞和反应性滤泡聚集。另一组组表达IgM，表现出与皮肤结外边缘区淋巴瘤相似的行为，频繁复发和皮肤外扩散。该组通常显示弥漫性浸润伴混合而非外周浆细胞和频繁的滤泡定植，更可能累及皮下组织。PCMZL/LPD 通常携带FAS、SLAMF1、SPEN和 NCOR 突变以及涉及 FOXP1 和 BCL10 的 IGH 易位。

EBVMCU

EBVMCU多表现为皮肤或粘膜（包括口咽、生殖器粘膜或胃肠道）上孤立、疼痛和轮廓清楚的溃疡。患者常由于年龄相关的免疫衰老、医源性免疫抑制（尤其是甲氨蝶呤）、实体器官移植、HIV或原发性免疫缺陷而免疫抑制。患者无其他症状，无骨髓受累、淋巴结肿大或肝脾肿大，外周血中 EBV 不增加。

组织病理学上，EBVMCU显示浅溃疡伴基础混合浸润，包括大量浆细胞、组织细胞和嗜酸性粒细胞以及由大量CD8+ T细胞组成的基质。散在分布，有大小不等的 B 细胞免疫母细胞，部分呈 Hodgkin-Reed-Sternberg样(HRS样) 外观。也可出现凋亡的浆细胞样细胞。免疫组织化学研究表明，免疫母细胞是表达CD20、PAX5、OCT2和 MUM-1 的非生发中心 B 细胞，且为CD10阴性；为CD30 阳性，可表达CD15。浆细胞可能为轻链限制性。EBV 原位杂交 (EBER) 标记免疫母细胞，包括 HRS 样细胞以及较小的淋巴样细胞。常出现血管浸润和坏死。B 细胞受体基因重排检测显示不到一半的病例为克隆性 B 细胞群；T细胞受体基因重排研究为寡克隆性或克隆性。

风险分层

国际皮肤淋巴瘤协会 (ISCL) 和 EORTC 最近提出了蕈样肉芽肿和 Sezary 综合征以外的皮肤淋巴瘤的分期建议，分期应包括病史、体格检查和胸部、腹部、骨盆和颈部（累及头部或颈部的病例）影像学（CT、PET或越来越多的PET/CT）。PCDLBCL，LT应进行骨髓活检和穿刺。在 PCFCL 或 PCMZL 病例中，ISCL/EORTC联合分期不支持常规骨髓检查，尽管约10%的滤泡中心淋巴瘤患者有骨髓受累，且在大多数患者中骨髓是皮肤外疾病的唯一部位。骨髓受累与疾病特异性生存率显著降低相关。

虽然 TNM 分期可分类描述疾病的程度，但在 CBCL 中该分期的预后价值有限，因为疾病组织病理学是风险分层的主要决定因素。一项基于人群的研究强调，组织病理学和皮肤受累部位为重要的预后因素，而国际结外淋巴瘤研究组在 PCFCL 和 PCMZL 患者中确定了3个独立的预后因素（即 LDH 升高、>2处皮肤病变和结节性病变）。将这些因素结合起来形成了皮肤淋巴瘤国际预后指数 (CLIPI)。无任何不良预后因素的5年无进展生存率为91%，而存在2-3个不良预后因素的5年无进展生存率为48%。由于绝大多数复发局限于皮肤，CLIPI无法根据总生存期对患者进行风险分层。在欧洲系列研究中，多发性皮肤病变与较差的无病生存期相关，但在北美大型系列研究中与无病生存期无关。

皮肤 B 细胞淋巴瘤风险分层的最重要因素仍是组织病理学分类。惰性CBCL（PCFCL和PCMZL）的5年疾病特异性生存率≥95%，但表达 IgM 的 PCMZL 具有更具侵袭性的病程。皮肤和血液中存在匹配的 B 细胞克隆或副蛋白血症均与 PCMZL/LPD 的皮肤复发或预后无关，生长模式、中心母细胞密度和细胞遗传学结果的差异似乎也无法为 PCFCL 提供有意义的预后信息。系统性 FL 的部分患者最初可能表现为皮肤受累（虽然罕见），但伴有低于放射学检测阈值的皮肤外疾病，存在CREBBP、KMT2D、EZH2、EP300突变（如在系统性 FL 中所观察到的）、涉及 bcl-2 基因的重排和低增殖率 (Ki67<30%) 可识别这些患者。与之不同，PCDLBCL,LT的5年疾病特异性生存率仅为约50%，bcl-2和 c-myc 双表达和 CDKN2A 缺失与生存率较差相关。体细胞 MYD88^L265P突变也与较差的疾病特异性和总生存期相关。与仅表现为单个肿瘤的患者相比，累及单腿或双腿多个部位与疾病特异性生存期显著降低相关。

虽然 EBVMCU 可局部扩散或复发，但远处播散极为罕见，如果观察到，应及时考虑EBV相关淋巴增生性肿瘤。幸运的是，EBVMCU通常是局限性的，预后良好，因为大多数病例在免疫抑制减少后可消退。

治疗

由于无可用的随机对照试验，CBCL的治疗建议主要基于小型回顾性研究和机构经验。EORTC 和 ISCL 发布了与 NCCN 指南一致的共识治疗建议。在大多数情况下，最佳患者管理需要多学科讨论，包括皮肤科、肿瘤内科和放射肿瘤学。

PCFCL

对于孤立病灶患者，低剂量放疗是安全的且高度有效，完全缓解率接近100%。在多发病灶患者中，放疗似乎并不劣于多药化疗（可包含在多个放射野内）。在北美的一个大型系列研究中，单纯放疗对惰性 CBCL 的局部控制率为98%，在仅接受手术切除的患者中25%发生需要放疗的局部复发。保留放疗直至疾病复发似乎不影响疾病特异性生存或总生存期，因此，单纯完整切除，推迟放疗直至疾病复发也是合理的。也可考虑病灶内注射 [如皮质类固醇或利妥昔单抗] 或局部治疗，包括皮质类固醇、氮芥和贝沙罗汀。虽然放疗通常推荐用于孤立性病变患者，但放疗或观察（即“观察等待”）也是多发病灶患者的合理选择。此外，PCFCL患者可能表现出局部侵袭性病程（罕见），有学者认为可能转化为DLBCL，表明“观察等待”患者需要密切的临床随访。皮肤受累更广泛的患者可接受利妥昔单抗单药治疗。约三分之一的患者在放疗或利妥昔单抗单药治疗后可复发，但复发常局限于皮肤，其治疗与 PCFCL 的初始治疗相似。

PCMZL

PCMZL 患者的治疗与 PCFCL 的初始治疗相似。放疗或手术切除可实现单个或少数病灶患者的高缓解率。皮肤受累较广泛者可观察，一旦出现症状，可对病灶进行放疗或手术切除。同PCFCL一样，利妥昔单抗单药可用于症状性、广泛皮肤病变患者。建议对伯氏疏螺旋体相关 PCMZL 患者进行抗生素初步检测，但在北美患者中相关性较低。

PCDLBCL, LT

PCDLBCL，LT的自然史与系统性 DLBCL 更相似，因此在这些患者中可使用R-CHOP（伴或不伴放疗）。虽然可用报告很少，在这些患者中使用 R-CHOP 的无病生存率与高危系统性 DLBCL 患者的结果相当。许多患者的疾病局限于单一部位，并且像局限期系统性 DLBCL 患者一样接受治疗，即R-CHOP和累及野放疗。复发性疾病的管理与复发性系统性 ABC-DLBCL 相当 [例如来那度胺、伊布替尼或 tafasitamab/来那度胺]。在一项小型 II 期研究 (n=19) 中，来那度胺单药治疗复发性/难治性 PCDLBCL，LT 的6个月总缓解率为26%，但在无 MYD88^L265P 突变的患者中显著更高。最近提出检查点 (PD-1) 阻断的疗效， 5例复发性/难治性疾病患者中的3例在 PD-1 阻断后达到持久缓解。

EBVMCU

对于免疫抑制相关的 EBVMCU，绝大多数在停止或减少免疫抑制后可自发消退。对于与年龄相关的免疫衰老相关的患者，以及免疫抑制减少后复发和缓解过程的患者，局灶性放疗或利妥昔单抗单药治疗均高度有效。

参考文献

Hristov AC, Tejasvi T,Wilcox RA.Cutaneous B-cell lymphomas: 2023 update on diagnosis, risk-stratification, and management.Am J Hematol . 2023 Aug;98(8):1326-1332. doi: 10.1002/ajh.26968. Epub 2023 May 22.