高血压是全球重大公共卫生问题，是人类“过早死亡”的首要原因。尽管对高血压的研究已超过百余年，其发生发展的机制仍然存在诸多不解之谜。在临床工作中，高血压的治疗依赖于长期的药物控制，鲜有治愈手段。深入机制研究，寻找新的防治思路，对于突破现有瓶颈以及解决这一重大公卫问题极为重要。

2023年4月20日，四川大学华西医院心脏内科陈晓平教授团队在国际顶级学术期刊Signal Transduction and Targeted Therapy发表题为“Signaling pathways in vascular function and hypertension: molecular mechanisms and therapeutic interventions”的综述文章。该综述全面回顾参与调节血管功能和高血压进展的信号通路，讨论这些信号通路被应用于临床工作的可能性，并针对血管功能调节的高血压治疗方法进行了总结。

血压是指血流冲击血管壁引发的压力，血管的收缩/舒张直接影响血压的变化，调节血管收缩/松弛功能控制也是临床上控制血压的主要策略。文章指出，尽管高血压被认为是各种因素共同作用导致，但血管收缩/舒张功能的障碍无疑是引起血压升高的直接原因。血管由内、中、外三层构成（图1），其中内膜的内皮细胞和中膜的平滑肌细胞是血管感知刺激、发生收缩/舒张的主要执行者。这些细胞中的分子信号通路变化是导致血管功能障碍和高血压发生发展的关键机制。

图1. 血管的分层以及各层细胞

本文将参与血管功能调节和高血压发生发展的信号通路划分为直接调控途径（包括钙途径、NO-NOsGC-cGMP途径、血管重塑途径）以及间接调控途径（如RAAS系统、氧化应激相关信号、免疫/炎症途径、交感神经途径等），全面综述了这些途径中的上下游分子关系以及现有的治疗手段（图2）。例如，血管重塑表现为血管腔狭窄、血管壁增厚和弹性丧失。细胞外基质（ECM）的变化是导致血管重塑和高血压的重要因素，文章围绕基质金属蛋白酶类（MMPs）、晚期糖基化终末产物（AGEs）以及钙盐，详细而系统的梳理了相关分子如何一步一步激活/抑制MMPs的作用，引发AGEs及钙盐的沉积，最终导致血管重塑（图3）。

图2. 血管功能和高血压的分子调控途径及治疗方式总结（a，作用于血管的分子通路；b，针对血管的治疗策略）

图3. 血管重塑的分子机制

此外，该文章还综述了细胞身份（cell identity）变化、TGF-β/Smad信号通路、Apelin/APJ 信号通路、钠离子通道途径等一系列前沿研究在血管功能和高血压中的作用及相关分子调控机制。陈晓平教授团队长期从事社区和高原高血压防控及高血压发病机制的研究，近期已发现了内皮、平滑肌细胞身份转变、血管上皮钠通道等在动脉功能紊乱中的关键性作用并积极进行机制以及生物标志物相关的研究。该综述文章强调，结合最新手段，进行生物标志物的筛选和运用（图4）以及针对血管重塑进行治疗是突破高血压现有瓶颈的重要方向。

图4. 生物标志物的筛选和运用

四川大学华西医院心脏内科陈晓平教授、孟庆涛副教授为本文共同通讯作者，四川大学华西医院马骏博士研究生、李雅楠博士研究生、杨翔宇博士研究生为本文共同第一作者。该工作得到了国家自然科学基金、四川省重点项目的资助。

原文链接：

https://www.nature.com/articles/s41392-023-01430-7.