Immunity：中山大学邝栋明/魏瑗发现免疫检查点治疗引起的免疫球蛋白G抗体唾液酸化会损害肝细胞癌中抗原性I型干扰素的应答
时间：2022-12-23 17:59:36 热度：37.1℃ 作者：网络
抗肿瘤T细胞对免疫检查点阻断(ICB)治疗反应的再激活已经确立。然而，ICB 治疗是否以及如何在癌症环境中操纵抗体介导的免疫应答仍然是难以捉摸的。
2022年12月22日，中山大学邝栋明及魏瑗共同通讯在Immunity（IF=43）在线发表题为“Immune checkpoint therapy-elicited sialylation of IgG antibodies impairs antitumorigenic type I interferon responses in hepatocellular carcinoma”的研究论文，该研究表明免疫检查点治疗引起的免疫球蛋白G抗体唾液酸化会损害肝细胞性肝癌中抗原性I型干扰素的应答。
利用串联质谱分析肝癌组织免疫球蛋白G (IgG)的修饰，作者确定了ICB治疗在Fc区催化IgG唾液酸化的作用。效应T细胞通过干扰素(IFN)-γ-ST6Gal-I依赖通路触发IgG唾液酸化的作用。DC-SIGN+巨噬细胞是唾液酸化IgG的主要靶细胞。DC-SIGN与唾液酸化IgG相互作用后，刺激Raf-1诱导ATF3升高，使cGAS-STING通路失活，并消除了随后I型IFN触发的抗肿瘤免疫。虽然肿瘤中IgG唾液酸化的增强预示着接受ICB治疗的患者的治疗结果的改善，但在ICB治疗后，阻碍IgG唾液酸化的增强抗肿瘤T细胞免疫。因此，针对ICB疗法基于抗体的负反馈作用具有提高癌症免疫治疗疗效的潜力。
免疫检查点疗法通过激活和增强效应T细胞的反应，在治疗癌症方面取得了前所未有的成功。然而，这种释放的免疫力量同时导致进一步的负反馈作用，进而导致对治疗的继发性免疫抵抗。深入了解免疫检查点治疗中涉及的复杂负反馈网络对于剖析以前未被认识的免疫抵抗机制至关重要。同时，研究负反馈作用也有助于识别潜在的新靶点，并开发合理的组合治疗方法。
浆细胞分泌的抗体被认为是免疫反应的积极调节者，有助于宿主防御恶性肿瘤。然而，免疫球蛋白G (IgG)抗体在癌前组织中的积累可以在小鼠中触发骨髓反应引发的肿瘤发生，揭示了抗体的致病作用。浆细胞通常位于肿瘤的炎症区，这也是效应T细胞的聚集点。因此，在这种情况下必须解决的一个重要问题是效应T细胞的激活状态是否协调抗体的性质以实现致病效应，如果是这样，免疫检查点疗法如何影响这种相互作用。
连接糖基化是许多生物学功能中主要的翻译后修饰之一。在IgG中，N-连接糖基化通常发生在Fc区CH2常数结构域重链297位的保守天冬酰胺上。相反，在原始B细胞库中，Fab区的N-连接糖基化位点通常不存在，因为很少有种系编码的等位基因包含该位点。体细胞高突变后，只有少数IgG在Fab区获得N-连接糖基化位点。在唾液酰基转移酶ST6Gal-I或ST6Gal-II的催化下，N-连接糖基化可以发生终端唾液酸化，这一作用使得Fc区优先与II型Fc受体DC-SIGN和CD23结合，而不是与I型Fc受体FcgRI、FcgRII和FcgRIII结合。DC-SIGN在未成熟树突状细胞中高度表达，CD23常在IL-4极化的巨噬细胞中表达。因此，评估Fc区N-连接糖基化的性质对于理解IgG在免疫发病中的作用和相互作用网络至关重要。
机理模式图（图源自Immunity ）
肝细胞癌(HCC)通常发生在炎性纤维化和/或肝硬化肝脏中，表现出广泛的白细胞浸润；因此，肿瘤部位的炎症状态可以显著影响HCC的生物学行为。作者已经证明，由T细胞依赖性和T细胞非依赖性炎症引发的IgG+浆细胞在HCC肿瘤中分化和成熟。在局部条件的影响下，IgG可以利用血小板提供的糖核苷酸供体获得进一步的胞外糖基化修饰，从而赋予IgG替代功能。血小板常在HCC或纤维化肝脏中聚集，促进肝纤维化的进展，促进HCC的发展。目前，IgG是否以及如何利用HCC中的糖核苷酸供体获得细胞外糖基化修饰仍不清楚。
在本研究中，作者发现在抗PD-1 (L1)治疗的背景下，效应T细胞在HCC组织中IgG Fc区N-连接糖基化的催化唾液酸化中发挥了以前未被认识的作用。效应T细胞通过干扰素(IFN)g-ST6Gal-I依赖通路在体内触发IgG唾液酸化。DC-SIGN在巨噬细胞上的表达，由抑制M2细胞因子IL-10触发，允许唾液酸化的IgG结合。此后，DC-SIGN+巨噬细胞在cGAS-STING通路中出现缺陷，失去了触发I型IFN介导的抗肿瘤T细胞反应的能力。此外，在体内阻断IgG唾液酸化可增强抗PD-L1治疗诱导的抗肿瘤T细胞免疫。
