吸烟和饮酒可增加人体疾病和伤害风险。有研究表明，吸烟和饮酒是可遗传的行为，并可能会受到环境因素的影响，包括文化背景和公共卫生政策。但当前研究中的大多数个体生活在美国和欧洲，并且在烟草和酒精的供应以及使用政策方面有着一些相似之处。

近日，美国宾夕法尼亚州立医学院研究团队利用来自全球的四个主要血统（约 21%非欧洲）340万个人的全球遗传多样性分析了与烟草和酒精使用相关的基因组位点的发现和精细定位，并评估了种群内和种群间多基因风险的遗传结构和预测能力。研究发现，样本量和遗传多样性的增加提高了位点识别和精细定位的分辨率，并且3823个相关变异（来自2143个位点）中的绝大多数在祖先维度上表现出一致的效应大小。但同一祖先中的多基因风险评分在其他祖先中应用表现不佳，表明需继续增加不同祖先的样本量，以实现更精准的多基因预测。相关研究结果已发表Nature上，文章题为“Genetic persity fuels gene discovery for tobacco and alcohol use”。

文章发表在Nature上

研究团队开发了一种多祖先元回归方法，对60个队列3,383,199人的祖先多样性全基因组关联研究（GWAS）数据进行分析（图1）。研究还对反映四个血统的大陆群体进行了二次分析，包括主要来自美国的非洲人（AFR）和美国人（AMR）；主要来自美国、中国和日本的东亚血统个体（EAS）； 以及来自美国、欧洲和澳大利亚的欧洲血统个体（EUR）。选择吸烟表型来代表烟草使用和成瘾的不同阶段，包括开始、开始经常使用、吸烟量和戒烟，以每天吸的香烟数来衡量。大多数研究参与者都广泛使用酒精，以每周饮酒量来衡量。

吸烟开始（SmkInit），个体开始经常吸烟的年龄（AgeSmk），戒烟（SmkCes），每天吸烟的香烟量（CigDay），每周饮酒量（DrnkWk）。

图1:祖先组成和效应量调节。

经多祖先荟萃分析，研究团队在所有表型中确定了2,143个相关基因位点，以及3,823个独立变异。其中，1,346个位点和2,486个独立变异与SmkInit相关，33个位点（39个变异）与AgeSmk相关，140个位点（243个变异）与CigDay相关，128个位点（206个变异）与SmkCes相关，496个位点（849个变异）与DrnkWk 相关。大约64% ( n = 1,364）的基因位点是表型特异性的，5个基因位点与所有四种吸烟表型相关但与DrnkWk无关，并且5个基因位点与所有5种表型相关。

由于连锁不平衡（LD）的不同模式，不同的祖先可以通过增加遗传变异、更大的样本量和改进的精细映射组合来改进新变体的发现。研究团队比较了利用不同模型鉴定的相关变异数量，发现了721个仅通过多祖先元回归分析确定的独立变异。其中包括与神经系统功能相关的基因（例如NRXN1）的新相关变异，与成瘾中的神经回路相关。

为了进一步评估相关变异可能通过的致病基因和相关组织，研究团队对来自GTEx的49个组织的每种表型进行了跨祖先全转录组关联研究（TWAS）分析。研究发现与SmkInit显著相关的基因有1167个，与AgeSmk显著相关的基因有21个，与CigDay显著相关的基因有203个，与SmkCes显著相关的基因有188个，与DrnkWk显著相关的基因有504个。此外，尼古丁基因簇CHRNA5-A3-B4与SmkInit12显著相关，还发现了SmkInit和CACNA1B之间的一种新的联系。CACNA1B与多种精神疾病有关，包括精神分裂症、双相情感障碍和自闭症谱系障碍。

为了评估遗传力、遗传相关性和多基因评分，该研究团队对四个组分别进行了祖先分层的GWAS荟萃分析。结果显示，每个祖先的遗传力和跨表型遗传相关性在符号上大致相似（图2），吸烟表型之间存在中度遗传相关性，与DrnkWk之间存在中度遗传相关性。

图2:独立目标样本中多基因评分的祖先内和跨祖先表现。

为了描述烟草和酒精使用的多因素遗传病因，该研究团队计算了来自英国Biobank29数据的遗传相关性。结果显示，SmkInit和AgeSmk聚类在一起，SmkCes和CigDay聚类在一起。与SmkInit具有高正向遗传相关的表型包括对任何物质的成瘾、慢性阻塞性肺疾病的诊断。对于AgeSmk，最大的遗传相关性是生殖表型，如第一胎出生年龄、受教育年限和学历。CigDay和SmkCes与呼吸、心血管疾病和癌症的高度正相关，突出了其与不良疾病结局的遗传关联。最后，DrnkWk与有问题的饮酒行为相关性最强，表明DrnkWk的遗传结构与酒精使用、问题和酒精使用障碍的检测有广泛的重叠。同时，研究团队注意到，遗传相关性可能难以解释，因为它们可能受到遗传混杂或抽样偏差的影响。

综上所述，该研究通过比较来自不同血统的样本数据，发现不同血统之间酒精和烟草使用行为相关的基因存在惊人的相似性，80%的变异在研究人群中表现出一致的影响。虽然一些遗传变异对不同祖先或特定祖先有不同的影响，但与酒精和烟草使用相关的基因在来自不同祖先的样本之间基本一致。

研究团队表示，我们很有希望看到相同基因与不同血统的成瘾行为有关。拥有更强大和多样化的数据将有助于开发可应用于所有人群的预测风险因素工具。

宾夕法尼亚州立大学医学院院长Kevin Black博士表示：“该研究利用大量数据来识别不同人群中常见的遗传风险因素，利用这些发现来开发疾病的筛查工具是一种创新，有助于为群体健康保护和疾病治疗做出贡献。”

参考资料：

Saunders, G.R.B., Wang, X., Chen, F. et al. Genetic persity fuels gene discovery for tobacco and alcohol use. Nature 612, 720–724 (2022).

https://doi.org/10.1038/s41586-022-05477-4

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