自2020年3月11日被世界卫生组织宣布为大流行病以来，全球已确认了超过5亿例新冠肺炎病例。新冠肺炎的有效新冠肺炎疫苗，主要使用病毒表面尖峰蛋白作为抗原靶点，对包括癌症患者在内的免疫功能低下的患者尤为重要，他们患严重疾病的风险增加，新冠肺炎的不良结果。然而，免疫功能低下的患者接种疫苗后免疫原性和免疫力下降的证据促使迫切需要加强疫苗接种，特别是在这些弱势群体中。

各种回顾性研究证实了新冠肺炎疫苗接种在降低症状感染率和严重疾病率方面的临床疗效。尽管第三剂疫苗在普通人群中已经得到证明，但免疫功能低下患者的数据仅限于疫苗接种后血清转换的小型研究，包括最初的2剂系列和第三剂。此外，免疫功能低下和健康人中免疫力下降的时间过程的证据表明，以指导加强疫苗接种的最佳间隔。随着新冠肺炎疫情的发展，免疫力下降的代表性数据对于指导保护普通人群和弱势亚群体的政策至关重要。

在新加坡，癌症患者首先被排除在2021年2月25日向公众首次推出疫苗之外，这是基于安全考虑的国家疫苗接种工作的一部分，但随后从2021年7月起获得资格。在实施第三剂疫苗后，接受积极治疗的癌症患者被优先在第二剂疫苗后2个月接受疫苗，而公众只有在5个月后才有资格接种疫苗。

最近，最多提供第五剂疫苗普通人群，包括那些通过癌症治疗免疫功能低下的患者，被优先考虑。根据随机临床试验中证明的疗效，目前有四种疫苗被批准在新加坡使用；基于mRNA的BNT162b2 Comirnaty（Pfizer-BioNTech）和mRNA-1273 Spikevax（Moderna）疫苗，基于蛋白质亚单位的疫苗NVX-CoV2373 Nuvaxovid（Novavax），和基于灭活病毒的疫苗CoronaVac（Sinovac）。

为了解决癌症患者中疫苗临床有效性的有限研究，2023年7月13日发表在JAMA Oncology的文字评估了新加坡癌症患者样本中疫苗的有效性以及与普通人群相比最多4剂新冠肺炎疫苗的有效性下降。

研究人员在两个时间段（2021年9月15日至2021年12月20日和2022年1月20日至2022年11月11日）进行了前瞻性多中心观测队列研究，分别以SARS-CoV-2增量和omicron变体为主。总体而言，包括73 608名癌症患者（23 217名积极治疗，50 391名癌症幸存者）和621 475名对照组，按年龄、性别、种族和民族以及社会经济地位进行匹配。疫苗剂量从零到4剂，以及自上次疫苗剂量以来的时间流逝。

研究结果显示，积极治疗的癌症患者、癌症幸存者和对照组的平均（SD）年龄分别为62.7（14.7岁）、62.9（12.6岁）和61.8岁（14.7岁）。在73 608名癌症患者中，27 170人（36.9%）是男性；60 100人（81.6%）是中国人，7432人（10.1%）是马来人，4597人（6.2%）是印度人，1479人（2.0%）是其他种族和民族。在癌症和对照人群的三角洲和微米波中，新冠肺炎住院和严重疾病的3剂和4剂与2剂组（参考）的IRR明显较低。

主动治疗、癌症幸存者和对照组3剂量组的严重疾病的IRR在三角洲波期间分别为0.14、0.13和0.07，在微米波期间分别为0.29、0.19和0.21。微米波期间4剂量组严重疾病的IRR甚至更低，分别为0.13、0.10和0.10。疫苗对住院和严重疾病的有效性在第三剂后5个月以上没有下降，在第四剂后最多5个月（本研究随访结束）也没有下降。

疫苗有效性下降的总体趋势

使用了竞争风险回归分析来解释癌症患者的竞争性死亡风险。主要结果是新冠肺炎感染、住院和严重疾病（定义为补充氧气、重症监护或死亡的需求）的发病率比率（IRR）。从上次疫苗剂量按时间分层的IRRs是疫苗有效性随着时间的推移而下降的指标。

这项研究最初受到其作为队列研究的设计的限制，因为结果可能会受到无法控制的混杂变量的影响。其次，无论疾病严重程度如何，国家医疗保健协议强制要求住院和评估确诊新冠肺炎感染的癌症患者住院和评估，住院率可能会混淆。第三，本文无法控制影响寻求医疗护理和新冠肺炎感染风险的个人行为。

这些限制通过定义新冠肺炎感染的临床终点的严重程度得到了解决，该终点需要补充氧气、重症监护入院或导致死亡，这可能会被广泛推断到其他国家和环境中。最后，我们无法根据癌症幸存者上次治疗所经过的时间进行回归分析。

这项队列研究的结果证明了早期接种疫苗和接种加强疫苗剂量对癌症患者的益处，特别是在疫苗接种对新冠肺炎的不良后果具有保护作用方面。这些发现还为免疫功能低下的癌症患者（无论是否积极治疗）和普通人群的疫苗介导的预防临床感染结果的寿命提供了见解。随着世界走向新冠肺炎，加强第三和第四剂疫苗剂量的证据以及克服免疫力下降的有效性，对于指导最脆弱的患者的最佳保护至关重要。

 

原文出处

Tan WC, Tan JYJ, Lim JSJ, et al. COVID-19 Severity and Waning Immunity After up to 4 mRNA Vaccine Doses in 73 608 Patients With Cancer and 621 475 Matched Controls in Singapore: A Nationwide Cohort Study. JAMA Oncol. Published online July 13, 2023. doi:10.1001/jamaoncol.2023.2271