一文读懂:炎症性衰老

时间:2023-01-08 21:01:00   热度:37.1℃   作者:网络

炎症性衰老(Inflammageing),是一种无菌、低级别慢性炎症,随着年龄的增长而逐渐增强。不仅仅是年老的标志,还可导致健康衰退、身体虚弱、和老化相关疾病。

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炎症性衰老驱动因素:“垃圾累积理论”

炎症性衰老发生的原因目前尚不清楚,但是有一种细胞碎片累积的假设模型,也被称为“垃圾衰老(garb-aging)”理论。随着年龄增加,细胞内的大分子会受损,再加上修复和自噬的进行性衰退,这种积累的大分子损伤会导致细胞“垃圾”水平的增加,通过先天免疫信号引发炎症。

这一理论与随后确定的衰老特征完全一致,包括蛋白质内稳态丧失、基因组的不稳定(包括修复能力的下降)和细胞信号传导改变。虽然,垃圾积累可能在局部和全身炎症中发挥重要作用,但它不太可能是炎症的唯一驱动因素。

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慢性炎症中的细胞因子

在大多数人群中,慢性无菌性炎症(炎症性衰老)随着实际年龄的增加而增加。整体炎症状态,不仅与个体炎症标记物增加相关,还与各种炎症介质之间复杂的相互作用相关。

1. 促炎标志物升高

随着年龄的增长,血液里的炎症因子增加,包括IL-6、IL-8、IL-15、可溶性糖蛋白130(SGP130,参与IL-6信号传导)、sCD30 和MCP-1等。

在用于评估炎症的常见临床血清生物标志物中,CRP和IL-6是迄今为止促炎因子中研究最集中的。它们(特别是IL-6)与衰老、不良的身体表现和死亡率密切相关,且IL-6可以诱导急性期蛋白(如CRP)的产生。

IL-6是一种影响老年人大脑、骨骼和骨骼肌的“老年因子”。IL-6可通过血脑屏障(BBB),也可由神经细胞释放改变神经微环境,对神经发生和神经元产生不利影响。在骨组织中,IL-6可以影响成骨细胞和破骨细胞之间的平衡,与骨质疏松症和溶骨性疾病有关。在骨骼肌中,IL-6水平的解除可以发挥分解代谢作用,改变局部氧化还原平衡。IL-6也可通过SASP诱导进一步的炎症信号;因此,局部高水平的促炎细胞因子具有自我增强的能力。

纤溶酶原激活抑制剂-1(PAI-1,也称为SERPIN1)与IL-6和CRP属于同一促炎因子簇,PAI-1的水平与其他衰老特征相关,包括步行速度下降和握力降低,是身体虚弱的标志。

2. 抗炎细胞因子

抗炎因子,就其本质而言,有望减少炎症性衰老。

IL-37(一种强的抗炎细胞因子)确实如此,可抑制炎症。表达人类IL-37的转基因小鼠,衰老相关促炎细胞因子很少增加,并随着年龄的增长维持B细胞祖细胞功能,恢复T细胞功能,改善血管、代谢和运动功能。

同样,IL-10(抗炎细胞因子)的水平与年龄增长呈负相关,IL-10与高密度脂蛋白胆固醇一起被纳入抗炎集群,并与急性冠状动脉综合征患者的良好预后相关。

随着年龄增加,许多抗炎因子变得与生理功能不良相关。例如sTNFR(可溶性TNF受体)通过阻止TNF-α与膜TNFR的相互作用,作为TNF-α促炎信号传导的抑制剂。因此,它们将被预期是抗炎因子,它们与年龄的增长有很强的正相关,并与身体状况不良相关。

IL-1RA(白细胞介素-1受体拮抗剂),可阻断IL-1信号传导,起抗炎作用。然而,IL-1RA水平与年龄呈正相关,并与IL-6和CRP属同一聚类,是独立于炎症暴露或基因型的老年人死亡率的一个重要预测因子。

另外两种可溶性白细胞介素受体,IL-2sR(IL-2可溶性受体)和IL-6sR(IL-6可溶性受体),与TNF-α和sTNFRs属于同一聚类,并与较差的身体机能相关。

多种抗炎因子与衰老之间的联系,并不一定意味着这些分子是有害的,并导致炎症。相反,它们的升高可能反映了对促炎刺激的适应性生理反应,试图抑制炎症。如果高水平的抗炎因子与不良结果相关,则可能是适应性反应未能将炎症降低到一个破坏性阈值以下。

3. 促炎/抗炎双重细胞因子

IL-18、TNF-α等可以表现出抗炎和促炎双重作用,其中IL-18随着年龄增加而增加,是5年和10年死亡的独立危险预测因子。

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炎症性衰老与免疫衰老

炎症性衰老,是由于组织免疫细胞衰老(immunosenescence)增加,以及微环境和免疫细胞的衰老相关变化,这共同导致了高水平的无菌性炎症,以及许多分泌性炎症因子,这些是炎症性衰老标志。

Cells 2022

总的来说,免疫衰老与炎症性衰老有着错综复杂的联系,通过先天免疫系统和适应性免疫系统的所有组分之间的相互作用,以及通过全身衰老细胞的SASP产生的炎症贡献。

因此,机体衰老时候,适应性免疫细胞增加自身免疫促成炎症,促炎因子(Th17)激活,同时免疫监测失败,无法清除衰老细胞;而先天免疫细胞驱动炎症性衰老,增加促炎症亚群,产生促炎反应。衰老的巨噬细胞可能无法从组织中清除分泌SASP的衰老细胞,因此,先天免疫细胞的衰老可以直接或间接地促进炎症。

简评:随着人体老化,炎症性衰老产生。通过体育锻炼(降低慢性炎症),饮食(地中海饮食,富含植物性食物等)等可以起到一定作用。一些相应的医药开发也在进行中,期待有好的临床结果。

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