时代的车轮滚滚向前，创新药发展浪潮不可阻挡。

 

从 2015 年开始试点 MAH 制度，到 2018 年港股 18A 政策、2019 年科创板允许未盈利企业上市，再到如今面临的靶点同质化、资本寒冬。国产创新药经历了从无到有、从起步到高潮，再到低潮盘整的发展阶段。

 

目前，国产创新药正处在一个关键分水岭之上。从第一波浪潮，即 me-too 类快速跟进创新，进入到第二波浪潮，即新技术和 me-better。

 

这一过程中必然要经历的就是激烈内卷之下 me too 类创新泡沫消退的低潮期。不过翻越这个分水岭，真正有竞争实力的创新药企必将脱颖而出，带领中国创新药攀登新的高峰。

 

国产创新药发展历史级未来预期

资料来源：国盛证券研究所

 

第一波浪潮：

从无到有、Me-too 药物引领

 

国产创新药的第一波浪潮，「缘起」于 2015 年 11 月开始在全国十省市试点的药品上市许可持有人制度（MAH）。

 

MAH 制度给医药行业带来的直接影响，就是实现了药品的上市许可与生产许可「分离」，研究者可委托生产、减少自建产品线，大大鼓励了药物研发创新，同时也推动了「卖铲人」医药外包行业的快速发展。

 

之后，国家又在药物的研发、生产、上市等环节出台多项举措，并支持药物创新发展。与此同时，资本也在加速涌入创新药赛道。

 

特别是在港股 18A 和科创板允许未盈利企业上市的政策推动下，众多 Biotech 陆续上市。正是在政策和资本的双重推动下，国产创新药迎来第一波高潮。

 

只不过，由于受当时国内仿制药占比高、国内药企缺乏创新药研发经验、资金不足等医药环境制约，加之新药研发成本高、时间长、风险大，使得药企主要采用跟随式研发策略（Fast-follow），以研制 me-too 药物为主。

 

相较于 First-in-class，me-too 药物虽然是在原研药基础上的创新（对先导化合物进行结构修饰、优化，规避专利），但由于存在疗效相似、研发成功率高、制药成本低等优势，更符合当时我国药物研发水平低的环境。

 

第一波浪潮中的 me-too 药物，具体可分为大分子 me-too（PD-1 单抗、TNF-α 单抗等）和小分子 Me-too（埃克替尼、阿帕替尼等），其中脱颖而出的企业，主要是以恒瑞医药为代表的传统药企，以及君实生物、信达生物、贝达药业为代表的 Biotech。

 

这其中尤以 PD-1 抑制剂为首，其研发热潮由默沙东 K 药带起。自 2014 年 K 药获 FDA 批准后，其潜在适应症之广、覆盖范围不断拓展，带领着销售额连攀高峰，2021 年度已经达到 171.86 亿美元的全球销售额。

 

截图来自：Insight 数据库网页版（http://db.dxy.cn/v5/home/）

 

K 药和 O 药带领全球药企开启了肿瘤免疫疗法研发的序幕，中国企业自然不甘落后，无数新项目如雨后春笋一样接连诞生。以君实生物、信达生物、恒瑞医药、百济神州为首的 4 家先行者率先取得监管批准，让中国癌症患者正式进入了肿瘤免疫治疗时代。

 

小分子而言，贝达药业研发的 EGFR-TKI 抑制剂埃克替尼（凯美纳:registered:）于 2011 年 6 月获批，也具有划时代意义，也填补了我国小分子靶向抗癌药物的空白。

 

可以说，第一波浪潮中的佼佼者们为国内创新药开发做出了重要贡献。然而，me-too 类药物本身的特点，又意味着这些药物后续必将面临愈发激烈的市场竞争。

 

仍以 PD-1 为例，据 Insight 数据库显示，截至目前国内已获批 10 款 PD-1 单抗、4 款 PD-L1 抗体，在研管线更是不计其数，仅进入临床的单抗新药项目数就达到 70 个之多，同质化竞争趋于白热化。基于此，部分企业已经开始放弃项目，向更具回报性的下一代新药开始探索之路。

 

全球 PD-1/PD-L1 受批时间表来源：Cancer Research Institute, 公司公告，国金证券研究所

第二波浪潮迭起：

me-better、联合疗法&适应症拓展

 

不同的发展浪潮有不同的特征，会催生不同类型的公司，也会诞生不同创新层次的产品。

 

在第一波浪潮中，众多 Biotech 如雨后春笋般涌现出来，IND、NDA 品种数量大大增加。但随着热门靶点扎堆、me-too 药物同质化产品批量上市，以及资本泡沫的到来，国内药企陷入了第一波低潮期。

 

不过随着我国创新研发水平的逐渐提高和前期的技术、资金积累，具有高壁垒技术、差异化优势的传统药企和 Biotech 脱颖而出，更关注创新药的质量而非数量。如果说国产创新药的第一波浪潮是 me-too 药物的「集中营」，那么第二波浪潮的研发领域则更加多元，可谓「百花齐放，百家争鸣」。

 

这也正是目前国产创新药所处的阶段：第一波浪潮（创新 1.0：me-too 类快速跟进创新）与第二波浪潮（创新 2.0：me-better、联合疗法&适应症拓展和新技术）的分水岭。

 

创新研发不同类别和不同阶段的企业投资侧重点不同

 资料来源：各公司创新药研发管线，国盛证券研究所

 

以创新层次为例，目前已有部分创新药企实现了从 Me-too 药到 Me-better 药，甚至到 Best-in-class 的跨越。

 

例如，贝达药业通过开展埃克替尼与一代 EGFR-TKI 产品吉非替尼的随机、双盲、多中心、头对头试验（ICOGEN 研究），证明了埃克替尼与吉非替尼对比，治疗效果非劣，不良反应发生概率更小，安全性耐受性更好，使得埃克替尼成为了 me-better 药物，而且是一代 EGFR-TKI 中的 me-best 药物。

 

同样地，在直接挑战标准疗法伊布替尼（强生和艾伯维共同研发）的头对头 ALPINE 试验中胜出的泽布替尼（百济神州），也真正展现了其 Best-in-class 底色，为国内和全球的市场拓展提供了有力证据。

 

除此以外，PD-1/PD-L1 单抗们对联合疗法的探索和对适应症的拓展，也是当下热门研发方向。联合疗法的优势使其有潜力解决 PD-1/PD-L1 药物单药治疗响应率低的问题，提高疗效。

 

据统计，2019 年 PD-1/PD-L1 的联用治疗方案数量就已经超过了单药治疗方案的 3 倍，并且不断增多。目前开展较多的联合疗法临床试验，联用对象以 TIGIT 抗体药物、VEGF/VEGFR 靶向药物或 CTLA-4 靶向药物等为首。

 

适应症拓展方面，百济神州日前刚刚在国内申报了第 12 项适应症，恒瑞的卡瑞利珠单抗也已经申报 9 项适应症。

新技术「百花齐放」：

双抗、ADC、CGT……

 

目前，国产创新药正逐渐迈入第二波浪潮，除了前文提到的 me-better、联合疗法和适应症拓展以外，双抗、ADC、基因和细胞治疗（CGT）等新技术同样是当下热门研发方向，而且还出现了形形色色的创新药企。

 

   2022 年度成为双抗爆发之年

 

双抗领域方面，目前布局的药企大体分为三类：

 

一是此前已布局单抗药物并以合作引进方式搭建双抗平台的药企，例如信达生物、君实生物等；

二是拥有自研类双抗平台的 Biotech，例如康方生物、康宁杰瑞制药、友芝友生物等；

三是只开发相关技术，通过对外授权双抗技术平台或者提供相关服务获益的 CDMO 公司，例如药明生物、金斯瑞生物科技。

 

根据 Insight 数据库，目前全球已有 10 款双抗获批上市，其中 5 款都获批在 2022 年，使这一年真正成为了双抗药物的爆发之年。从国内而论，首款国产双抗新药诞生于康方生物之手。而安进的贝林妥欧单抗中国权益则归属于百济。

 

全球/境内外双抗获批趋势

截图来自：Insight 数据库网页版

 

另外，在研管线方面，截至 2022 年 12 月，全球共有 11 款双抗产品处于 Ⅲ 期临床，其中有 6 款产品的开发中出现了中国企业的身影，占比达到 55%。

 

其中，康宁杰瑞的 KN046（CTLA4 x PD-L1）、康方生物的依沃西单抗（PD-1 x VEGFA）、智翔金泰的 GR1801（狂犬病双抗）这 3 款由中国企业自主研发。而信达生物的 IBI318（PD-1 x PD-L1）、百济神州的 Zanidatamab（ZW25，HER2 D2 x HER2 D4）、再鼎医药的 Odronextamab（CD3 x CD20）则通过合作引进。

 

全球临床阶段双抗新药布局情况

 截图来自：Insight 数据库网页版

 

   ADC 研发热情持续高涨

 

从 ADC 赛道看，目前国内布局的药企也大体可以分为两类：一是通过并购、自研或 License in 等模式布局 ADC 管线的传统药企，例如恒瑞医药、华东医药、科伦博泰、百奥泰等；二是拥有自研类 ADC 技术平台的 Biotech，例如荣昌生物、乐普生物等。

 

根据 Insight 数据库，国内在研 ADC 管线数量靠前的企业为恒瑞医药、荣昌生物、乐普生物、百奥泰、石药集团等。不过，目前研发进度靠前的靶点主要集中在 HER2、TROP2、EGFR 等，其中以热门靶点 HER2 竞争最为激烈。

 

在这一靶点之上，以突出疗效数据引爆 ADC 赛道的 Enhertu（德曲妥珠单抗）已经在中国申报上市，而国产而言，首款 HER2 ADC 维迪西妥单抗已经率先出线，III 期临床中也有恒瑞、浙江医药、东曜药业的身影。

国内各企业在研 ADC 管线

 来源：Insight 数据库，2022 年 6 月数据

 

另外，基因和细胞治疗（CGT）也是目前国内创新药企布局较多的领域，涉及传奇生物、药明巨诺、科济药业、复星凯特（复星医药与吉利德旗下公司 Kite 的合营企业）等。

 

根据药监局数据，截至 2021 年 3 月，我国 CGT 管线共有 953 个，其中 CAR-T 疗法有 418 个，占比最高（约 44%），其次为 CAR-NK 疗法、TCR-T 疗法等。不过，目前国内 CAR-T 疗法管线主要扎堆在 CD19 靶点，其次 BCMA、CD22 靶点布局也较多。

 

除了细胞治疗以外，国内也有部分药企进军基因疗法领域，例如人福医药、信立泰、天达康基因、博雅辑因等。

 

展望第三波浪潮：

全新靶点、First-in-class

 

经过前期的资金积累和研发水平的逐渐提高，国内已有部分创新药企拉开了第三波浪潮的序幕，也就是创新 3.0：全新靶点、First-in-class。其中，First-in-class（同类首创）是指同类治疗药物中具有新结构、新靶点、新机制的首个药物。

 

例如，专注研发原创新药的微芯生物，就拥有包括西达本胺（已上市）、西格列他钠（已上市）、西奥罗尼（临床 Ⅲ 期）和 CS12192（Ⅰ 期临床）在内的多个原创新药产品线；荣昌生物自主研发的双靶点新型融合蛋白泰它西普（RC18）、康方生物的 PD-1/CTLA-4 双抗药物卡度尼利单抗（开坦尼），都属于具有新机制、新靶点、新结构的 first-in-class 药物。

 

此外，还有部分药企涉猎研发小核酸药物（ASO、siRNA）、PROTAC（蛋白降解靶向嵌合体）药物、新型偶联药物（XOC、PDC、RDC 等）。

 

总结来看，国产创新药的研发水平正在不断提升，未来也将诞生更多创新层次高的产品，以及有能力研发出 BIC 药物甚至 FIC 药物的创新药企。我们期待着国内创新药企能够走出寒冬，走向世界。

 

参考资料：

1.  各公司财报、公告、官网

2. 《创新药行业实用投资手册 2021：持续进化中的中国创新药大时代》，国盛证券

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