MM伴肾损害

 

肾损害(RI)是多发性骨髓瘤(MM)的常见并发症，根据RI的不同定义，诊断时有20-50%的患者伴RI，即使使用新型药物，RI仍会对患者结局产生负面影响。自体干细胞移植(ASCT)仍是目前新诊断MM的一线治疗标准，但ASCT在RI患者中的安全性和疗效一直存在争论。但既往报道存在局限性，在时间（多为2016年之前）和疾病特征（例如排除了继发性淀粉样变性患者）方面均有限。

 

为评估移植时伴RI的MM患者ASCT的安全性和疗效，吴德沛教授和傅琤琤教授等回顾性分析了近5年在苏州大学附属第一医院治疗的34例患者数据，研究结果近日发表于《Annals of Hematology》。

 

 

研究方法

患者

 

对于2016年7月至2021年6月在苏州大学附属第一医院接受一线或挽救性ASCT的所有症状性MM患者，本研究分析了ASCT时CrCl<60mL/min的患者。

 

所有患者均接受硼替佐米为基础的诱导或再诱导治疗。如果患者显示部分或更好的缓解，则进行一线ASCT；挽救性ASCT则不受疾病缓解限制。通过动员时的CrCl水平确定干细胞动员方案：如果CrCl≥30mL/min，则使用环磷酰胺(CY)加粒细胞集落刺激因子(G-CSF)；如果CrCl<30mL/min，则单独给予G-CSF，如果外周CD34+计数不符合单采的最低要求，则增加普乐沙福作为挽救治疗。采集目标至少为2×10⁶ CD34+细胞/kg。

 

大剂量化疗预处理和SCT

 

如果CrCl在50-60 mL/min之间，则给予白消安+环磷酰胺(BUCY)或美法仑预处理：BUCY为第-7～-4天静脉给予BU 0.5-0.6 mg/kg/6h，第-3～-2天静脉给予CY 1.8g/m²/d；美法仑为第-3～-2天以70mg/m²（Mel140）静脉给药。

 

如果CrCl<50mL/min，则仅使用美法仑作为预处理方案。本研究未排除继发性淀粉样变性患者，对于并发继发性淀粉样变性的患者，根据年龄和肾功能调整美法仑预处理方案的剂量。具体而言，CrCl<50mL/min的患者如果继发性淀粉样变性且年龄>60岁，则美法仑以50mg/m²给药2天(Mel100)；如果不是，则给予美法仑Mel140。移植当天（第0天）输注CD34+细胞最低计数2×10⁶/kg。

 

研究结果

患者

 

共纳入34例移植患者，占该科室同时移植患者的11%(34/312)。ASCT时的中位年龄为55岁。几乎所有患者(97%)为ISS III 期。5例(17%)伴髓外病变。29例有细胞遗传学数据的患者中62%为高危。10色流式细胞仪检测克隆循环浆细胞的19例患者中，74%为阳性。31例患者的样本进行了至少一次不同部位的刚果红染色，包括骨髓、皮下脂肪、舌、直肠和肾脏，其中13例患者(42%)检测为阳性，因而诊断为继发性淀粉样变性。诊断时中位CrCl为18.49mL/min。中位24h尿蛋白为2.58g/24h。12例患者(35%)在诱导阶段依赖透析。在所有合并症中高血压最常见（35%）。

 

所有患者均接受了硼替佐米为基础的诱导/再诱导化疗。对于动员方案，CY联合G-CSF、G-CSF单药和G-CSF联合普乐沙福的百分比分别为65%、26%和9%。采干时的中位CD34+计数为4.32× 10⁶/kg。

 

大剂量化疗预处理和SCT

 

从诊断至移植的中位时间为7.8个月，包含28例一线移植和6例挽救性移植。10例患者接受BUCY预处理；在美法仑预处理组，2例CrCl为50-60 mL/min的患者接受了Mel140，在22例CrCl<50 mL/min的患者中，Mel140和Mel100的百分比分别为73%和27%。输注的中位CD34+计数为3.41×10⁶/kg。

 

中性粒细胞植入的中位时间为10天，血小板植入的中位时间为12天。1例用Mel100预处理的患者因继发性血小板移植物衰竭，在本文组成之前仍依赖血小板输注。

 

移植毒性

 

所有患者均可见1-3级消化系统毒性，其中5例患者(15%)发生3级毒性（恶心、呕吐、口腔黏膜炎或腹泻）。半数患者在移植期间出现一过性1级肌酐升高，高峰介于预处理、输注后、骨髓抑制和植入之间，但均在出院前恢复。17例(50%)发生中性粒细胞减少性发热，56%的患者发生各部位感染，其中3级48%、≥4级8%。7例患者(21%)发生复合感染，而2例患者(6%)发生感染性休克（4级感染）。5例患者(15%)出现心血管不良事件，包括高血压、心律失常和心力衰竭。其他并发症包括肿瘤溶解综合征、HBV再激活和植入综合征(ES)。1例感染性休克患者和1例植入诱导的心力衰竭和心律失常患者入住ICU，后者达到心脏功能恢复，但最终在第+48天死于肺炎，被认为是5级感染和移植相关死亡。除此之外第+100天内未发生其他死亡（表1）。

 

 

为比较不同肾功能患者的不良事件，作者将所有患者分为3个亚组：ASCT时不依赖透析且CrCl为30-59 mL/min的患者（亚组1，n=19）、ASCT时不依赖透析且CrCl<30 mL/min的患者（亚组2，n=11）、ASCT时依赖透析（亚组3，n=4），并比较各组间消化系统、肌酐升高、中性粒细胞减少性发热、感染等不良事件。似乎ASCT时透析患者发生3-4级消化系统不良事件、中性粒细胞减少性发热和感染的风险最高，而ASCT时透析非依赖且CrCl<30 mL/min的患者发生肌酐升高的风险最高，但无统计学显著性。亚组1-3心血管系统不良事件的比例分别为1/19（心力衰竭）、3/11（1例高血压和2例心律失常）和1/4（心力衰竭），亚组1和3中分别有3/19和1/4的患者发生植入综合征，亚组1和亚组2各有1例患者入住ICU，移植相关死亡病例发生在亚组1中。

 

IL‑6和NT‑proBNP

 

作者对15例患者的 IL-6进行了监测，发现干细胞输注后IL-6有双峰，第一个在第+5天至第+7天左右，第二个在中性粒细胞植入前后。尽管其中只有1例患者符合植入综合征标准，但多例患者出现了提示植入综合征倾向的症状，如低热（体温，BT≥37.3℃）和/或NT-proBNP≥1200 pg/mL（水钠潴留的标志，正常范围0-125 pg/mL，1200 pg/mL是本机构肾损害患者心力衰竭的阈值）。因此作者比较了伴或不伴BT增高(≥37.3℃)和/或NT-proBNP增高(≥1200 pg/mL)患者的IL-6浓度，发现至少有一种症状的患者IL-6浓度升高了3倍（54.53±29.18 pg/mL VS 13.34±4.43 pg/mL；P<0.01）（图1）。

 

 

骨髓瘤反应和肾脏反应

 

诱导后的总缓解率为94%，其中sCR为27%、CR为24%、VGPR为34%、PR为9%；2例患者(6%)PD。通过流式细胞术检测，近半数患者(48%)在10^-4水平达到MRD阴性。中位CrCl增加至37.62 mL/min，中位24h尿蛋白降至0.24 g/24h。12例患者中的8例(67%)在诱导后不需要透析，中位至非透析依赖时间为87天。67%的患者肾脏缓解。预处理前又有3例患者PD。移植前中位CrCl为35.65 mL/min。

 

移植后总缓解率为100%，其中sCR为55%、CR为21%、VGPR为21%、PR为3%。进行评估的患者中MRD(10^-4)和MRD(10^-6)阴性率分别为86%和73%。移植后CrCl轻微升高(39.86±19.35 mL/min vs. 35.89±17.50 mL/min；P< 0.05)。移植后没有更多患者摆脱透析，肾脏总缓解率为70%（图2）。

 

 

生存结局

 

根据指南使用免疫调节剂（沙利度胺或来那度胺）和/或硼替佐米作为SCT后治疗。移植后中位随访26.2个月，一线移植患者移植后的中位PFS和OS未达到；而接受挽救性移植的患者移植后的中位PFS为19.2个月，中位OS未达到。

 

作者分析了按肾功能划分的三个亚组中接受一线移植患者的生存结局。ASCT时透析非依赖且CrCl<30 mL/min者和ASCT时透析依赖者移植后中位PFS分别为41.8个月和20.0个月，ASCT时透析非依赖且CrCl为30-59 mL/min者的中位PFS未达到(P>0.05)；ASCT时透析非依赖且CrCl<30 mL/min者移植后中位OS为48.7个月，其他两个亚组均为未达到(P>0.05)。

参考文献

Yingying Zhai , Lingzhi Yan, Song Jin,et al. Autologous stem cell transplantation in multiple myeloma patients with renal impairment. Ann Hematol . 2023 Jan 12. doi: 10.1007/s00277-023-05085-w.

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