STTT：中国科学院刘青松/刘静/王文超发现一种有效的不可逆EZH2抑制剂，靶向CDK4转录恶性肿瘤
时间：2023-01-19 15:01:03 热度：37.1℃ 作者：网络
Zeste 同源物2增强子(EZH2)是PRC2复合体的一个酶亚基，通过其催化和非催化活性在肿瘤的发生发展中发挥重要作用。EZH2的过表达或功能获得性突变与三阴性乳腺癌(TNBC)和弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)的肿瘤细胞增殖显著相关。目前可用的EZH2抑制剂，如EPZ6438和GSK126，均可用于临床或已达到临床试验。然而，某些肿瘤对这些酶抑制剂具有耐药性。
2023年1月16日，中国科学院合肥物质科学研究院刘青松、刘静及王文超共同通讯在Signal Transduction and Targeted Therapy（IF=38）在线发表题为“Discovery of IHMT-337 as a potent irreversible EZH2 inhibitor targeting CDK4 transcription for malignancies”的研究论文，该研究表明IHMT-337是一种有效的不可逆EZH2抑制剂用于靶向CDK4转录恶性肿瘤。该研究通过合理设计和化学筛选，发现了一种新的不可逆EZH2抑制剂IHMT-337，它通过E3连接酶chip介导的泛素化途径共价结合并降解EZH2。
该研究发现IHMT-337通过靶向CDK4(一种新的PRC2复合物和EZH2的酶活性独立功能)的转录调节影响TNBC细胞的细胞周期进程。更重要的是，该化合物在体外和体内不同的临床前模型中都能抑制DLBCL和TNBC细胞增殖。综上所述，该研究结果表明，除了酶抑制外，用IHMT-337破坏EZH2可能是TNBC和其他不依赖于EZH2酶活性的恶性肿瘤的一种有前途的治疗策略。
EZH2功能获得性突变和过表达导致H3K27me3水平异常，导致肿瘤发生和转移。在超过20%的弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)和27%的滤泡性淋巴瘤(FL)患者中发现EZH2的功能获得点突变。这些突变被认为是淋巴瘤发生的早期克隆事件，能够维持疾病进展。
EZH2和BCL-6突变共同促进GC源性淋巴瘤的形成。这些发现表明EZH2突变与其他异常共同促进了恶性生发中心表型。除了突变外，EZH2在各种实体肿瘤中也被观察到过表达，包括膀胱癌、胃癌、前列腺癌、黑素瘤、乳腺癌。研究发现EZH2的异常表达与乳腺癌的疾病进展有关，并导致前列腺癌和乳腺癌侵袭转移的风险增加。
除了典型的PRC2依赖作用外，EZH2还以PRC2复合物或甲基转移酶活性不依赖的方式在癌症中起作用。近年来，许多研究发现EZH2作为转录因子或共激活因子具有非规范功能，因此在这些癌症中具有不同的功能。有趣的是，EZH2本身可能在TNBC中转录激活RelB，增加了并发症。用雌二醇/epoch和连环蛋白处理，EZH2结合形成MYC启动子上的复合物，其激活转录独立于TNBC中的组蛋白甲基转移酶活性。这些结果表明，EZH2在癌细胞的转录调控中起着重要的作用，可能是包括TNBC在内的癌症治疗的一个很有前景的靶点。
IHMT-337通过靶向CDK4的转录调控影响细胞周期进程（图源自Signal Transduction and Targeted Therapy ）
目前开发的大多数EZH2抑制剂主要针对EZH2的酶活性，并表现出抗肿瘤活性，包括Tazmestat、CPI1205、GSK126、 UNC1999和EPZ005687。EPZ6438已获得美国FDA批准，用于治疗转移性或局部晚期上皮样肉瘤或复发/难治性FL患者。这些抑制剂的临床前研究显示，对不依赖其酶活性的癌症的疗效有限。此外，在长期使用EZH2抑制剂治疗后出现耐药，其中许多耐药是由获得性EZH2突变引起的，这些突变阻止了药物结合或依赖其转录活性。
最近，蛋白降解靶向嵌合体 (PROTACs)和疏水标记技术在乳腺癌的临床前研究中证明了降解EZH2的可能性，并取得了令人满意的结果。基于这一令人信服的证据，研究人员提出，在更依赖于EZH2的非典型作用的癌症中，除了酶抑制外，协同降解EZH2可能更有效。因此，新一代EZH2降解抑制剂的发现和开发可能提供潜在的治疗益处。
在这里，该研究揭示了EZH2在TNBC中的一种新的转录调节功能，这是首次报道CDK4作为EZH2的底物，从而扩大了EZH2降解物的临床应用。该研究发现EZH2在TNBC中高表达，并通过调节CDK4作为转录因子，用IHMT-337降解EZH2导致CDK2同时降低，这为该化合物用于基底样TNBC的临床应用提供了证据。
原文链接：
https://www.nature.com/articles/s41392-022-01240-3
