背景：由于饮食和生活方式的社会变化，肥胖率有所增加，非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)的发病率在许多西方国家迅速增加。NAFLD最终可发展为严重和不可逆的疾病，如肝硬化和肝细胞癌，这将造成巨大的社会和医疗负担。最近的观察性研究表明，饮用咖啡可以预防NAFLD的发展和进展。

迄今为止，这些研究都依赖于通过问卷或访谈的自我报告信息来评估咖啡消费。除了自我报告中可能存在的偏见和/或错误分类所产生的不确定性外，这些数据并没有说明咖啡因和多酚等不同咖啡成分的摄入量:这对于解释咖啡摄入量与NAFLD之间的关系可能很重要，因为咖啡因和非咖啡因代谢物都可能通过独立的机制有助于预防NAFLD。咖啡因摄入已被证明与NAFLD和其他慢性肝病的肝纤维化减少有关。这种作用可能部分是通过抑制腺苷A2A受体介导的肝星状细胞胶原生成的诱导而介导的。腺苷A2A和A2B受体信号也有助于调节β细胞胰岛素分泌，并影响包括肝脏在内的几种组织的胰岛素敏感性，但目前尚不清楚咖啡因对与NAFLD相关的这些参数的影响。在临床前研究中，其他咖啡成分，如葫芦巴碱、绿原酸和黑素已被证明可以独立改善NAFLD共病，如肝脏自噬、氧化应激、炎症和肠屏障功能，并改善健康和超重受试者的全身葡萄糖稳态。

迄今为止，几乎所有关于咖啡摄入量对人类健康影响的研究都依赖于自我报告的咖啡摄入量信息。鉴于这种方法固有的局限性和不确定性，人们一直在努力通过测量24小时内收集的尿液中的主要代谢物来获得关于咖啡摄入量的更明确和定量的数据。除了晚期肝硬化和/或肾功能不全，咖啡代谢物被清除相对较快：从前一天早餐前到收集日早餐前的24小时尿液样本，捕获了在典型一天中可以清除的大部分咖啡代谢物。据我们所知，这种方法尚未应用于研究咖啡摄入量对NAFLD严重程度标志物的影响。

肝脏和其他组织看到的咖啡代谢物的有效剂量不仅取决于咖啡摄入量，还取决于个人的体重。到目前为止，体重校正还没有应用于任何咖啡摄入量的研究。我们的研究人群的体重范围很广，肥胖也很普遍。由于咖啡代谢物被认为主要分布在水而不是脂类成分中，因此每个受试者的尿液咖啡代谢物回收量根据无脂肪量进行了调整。

方法：通过问卷调查评估了156名超重受试者(87%为2型糖尿病，T2D)的咖啡摄入量，98名受试者(均为T2D)还提供了24小时的尿样，用于LC-MS /MS定量咖啡代谢物。NAFLD的特征是脂肪肝指数(FLI)和纤维扫描®评估纤维化。自我报告的咖啡摄入量与NAFLD参数之间没有发现相关性;然而，经无脂肪体重调整后，无肝纤维化受试者的尿液咖啡因代谢产物总量(定义为Σcaffeine(咖啡因+副黄嘌呤+茶碱)明显高于有肝纤维化的受试者。

结果：总非咖啡因代谢物，定义为Σncm(葫芦巴碱+咖啡酸+对香豆酸)，显示出与FLI显著负相关。对超重/肥胖T2D受试者(n = 89)的多元回归分析显示，在调整年龄、性别、HbA1c、乙醇摄入量和肾小球滤过率后，Σcaffeine和Σncm都与FLI呈负相关。Σcaffeine的茶碱分数随着纤维化和FLI显著增加，可能反映了CYP2E1活性升高，这是NAFLD恶化的标志。

图1 在受试者尿液样本中分析的咖啡因代谢物，包括咖啡因和它的两种次级代谢物-副黄嘌呤和茶碱(∑咖啡因)，以及非咖啡因代谢物，葫芦巴碱，对香豆酸和咖啡酸(∑ncm)。还显示了细胞色素P450混合功能氧化酶(CYP1A2和CYP2E1)，将咖啡因转化为这些次生代谢产物。

图2 报告的咖啡消费量与24小时尿液中咖啡成分的含量相关:(a) 24小时尿液样本中测量的咖啡代谢物与报告的浓缩咖啡总咖啡因代谢物摄入量(∑咖啡因)之间的关系;(b)总非咖啡因代谢物(∑ncm)。* =差异显著(p≤0.05,Kruskal-Wallis检验与Dunn 's多重比较);** =差异显著(p≤0.01,Kruskal-Wallis检验与Dunn 's多重比较);*** =差异显著(p≤0.001,Kruskal-Wallis检验与Dunn 's多重比较);**** =差异显著(p≤0.0001,Kruskal-Wallis检验与Dunn 's多重比较)。

表1 非咖啡因代谢物与FLI相关。用Pearson系数表示，尿液中总咖啡代谢物[(咖啡因代谢物(Σcaffeine)和非咖啡因代谢物(Σncm)]，以每公斤无脂肪质量表示，与脂肪肝指数(FLI)、纤维变性和脂肪变性参数(由Fibroscan®测量)以及血清佐唑啉水平的相关性。每个Pearson系数的p值在括号中。

图3 茶碱在NAFLD和纤维化患者中较高。咖啡因总代谢物中的茶碱分数与脂肪肝指数(FLI)类别(a)和纤维化(b)和脂肪变性评分(c). * =显著性差异(p≤0.05,Mann-Whitney检验);**** =差异显著(p≤0.0001,Mann-Whitney检验)。

结论：对于超重/肥胖的T2D患者，咖啡因和非咖啡因咖啡成分的高摄入量与较轻的NAFLD相关。咖啡因代谢物是NAFLD进展的新标志物。

原文出处：Coelho M,  Patarrão RS,  Sousa-Lima I, et al.Increased Intake of Both Caffeine and Non-Caffeine Coffee Components Is Associated with Reduced NAFLD Severity in Subjects with Type 2 Diabetes.Nutrients 2022 Dec 20;15(1)