2020年3月13日哈佛大学医学院麦肯斯脑健康中心的Rudolph E. Tanzi和Doo Yeon Kim团队在Nature Communications上发表了一篇讲述Aβ42/40比例可引起阿尔茨海默病（AD）中tau病理改变的文章。AD中Aβ种类和tau病理之间的关系目前并不明确，该研究指出是Aβ42/40比例，而不是总的Aβ水平，在诱导形成人神经元中的神经元纤维缠结（NFT）起直接作用。

（一）3D神经母细胞模型表明致病性tau积累和聚集与Aβ42/40紧密相关

该研究构建了表达APPSwedish/London和PS1ΔE9突变的3D分化的人神经母细胞（hNPC），检测了不同父代细胞（杂合）和克隆细胞（纯合）的Aβ水平和Aβ42/40比例。

    进一步使用纯合的克隆细胞探究p-tau和Aβ关系，发现p-tau在不同的克隆细胞中随着Aβ42/40比例增加而增加，并呈现出tau纤维丝改变。

图1. 克隆细胞中p-tau和Aβ的关系

（二）APP跨膜区突变细胞模型证实了Aβ42/40在tau病理中的作用

为了明确Aβ42/40对tau病理的直接作用，该团队进一步构建了分别携带APP跨膜区（TMD）I45F和I47F突变的hNPC，这两个突变的特点是I45F突变可导致极高Aβ42/40比例而I47F突变则会导致极低的Aβ42/40比例。免疫组化结果显示p-tau在高Aβ42/40比例的I45F突变细胞中含量高于低Aβ42/40比例的I47F突变细胞。

图2. p-tau在高Aβ42/40比例的突变细胞中含量高于低Aβ42/40比例突变细胞 

（三）不携带FAD突变的naïve hNPC中也存在Aβ42/40对tau病理的调控

为了排除过表达的APP对tau的积累和聚集可能产生的作用，该团队利用3D培养技术，将不携带FAD突变的naïve hNPC与携带APP TMD I45F和I47F突变的hNPC分别无接触共培养，结果与前相同，即与I45F突变共培养的naïvehNPC p-tau含量高于与I47F突变共培养的naïve hNPC。以上结果进一步验证了Aβ42/40对tau病理的直接作用。

图3. 3D共培养技术证实Aβ42/40对tau病理的直接作用

 到目前为止，尚不清楚AD患者神经元的tau病理改变是受Aβ水平升高的调控还是受Aβ42/40比例升高的调节。这项研究通过体外实验证明了Aβ42/40比例升高可直接导致tau蛋白的积累和聚集。目前针对γ-分泌酶和β-分泌酶的最新临床试验均告失败，两者均旨在降低总Aβ水平，包括Aβ42和Aβ40。该项研究提示Aβ42/40比例而非总Aβ水平决定了tau病理学进展和Aβ42驱动的病理学途径，选择性的降低Aβ42/40比例或会成为未来AD治疗的新方法。

小编的话：当一条路走不通的时候，需要停下来，大胆分析，寻找新出路。

编译作者：小言 (Brainnews创作团队)

参考文献：

Kwak SS, Washicosky KJ, Brand E, et al. Amyloid-β42/40 ratio drives tau pathology in 3D human neural cell culture models of Alzheimer's disease. Nat Commun. 2020;11(1):1377. Published 2020 Mar 13.doi:10.1038/s41467-020-15120-3