关键点总结

心脏骤停（CA）是一个严重的公共卫生问题，每年影响超过五十万美国人。CA后结局的主要决定因素是缺氧缺血性脑损伤（HIBI），体温控制是目前唯一针对继发性脑损伤的循证指南推荐干预措施。体温控制是CA后护理包的关键组成部分;然而，相互矛盾的证据挑战了其在大量异质的CA幸存者群体中的广泛实施。在这里，我们批判性地评估了有关HIBI体温控制的现有文献，详细介绍了证据如何整合到临床实践中，并强调了与其使用相关的并发症以及CA后神经预后的时机。未来的临床试验需要评估不同的体温目标，复温速率，冷却持续时间，并确定哪些患者表型受益于不同的体温控制方法来解决这些普遍存在的问题和认知差距。

介绍

在美国和欧洲，院外心脏骤停（OHCA）每年影响超过60万人，而院内心脏骤停（IHCA）每年影响~30万人，构成重大的公共卫生挑战。死亡率仍然高得令人无法接受，大约10/10的OHCA患者和1/4的IHCA患者存活至出院。缺氧缺血性脑损伤是心脏骤停后结局的主要因素;HIBI的负荷由再灌注后的原发性缺血性损伤和继发性脑损伤决定。迄今为止，美国心脏协会和欧洲复苏委员会（ERC）仅推荐了一种旨在通过靶向HIBI来改善神经系统结局的干预措施：体温控制。体温控制包括在CA后至少24小时内主动将核心体温调节至32-37.5℃的范围。值得注意的是，过去曾使用“治疗性低温”、“冷却”和“有针对性的体温管理”来反映将体温被动或主动控制在一定范围内的做法，最常见的是在 32 至 36 ℃ 之间;鉴于CA后护理格局的变化，这些正在失宠，其中目标体温可能不在低温范围内，术语“目标体温管理”可能表明遵循特定临床试验的研究方案的做法。体温控制的前提是通过最小化线粒体损伤、脑代谢、自由基的形成和体温依赖性的神经元兴奋性毒性途径来减轻HIBI。在本范围综述中，我们描述了HIBI所涉及的机制，并剖析了CA后护理，重点是体温控制及其阶段，以及对神经系统结局预测的影响。

本文基于先前进行的研究，不包含任何作者对人类参与者或动物进行的任何新研究。

在PubMed数据库中对截至2022年11月发表的研究文章进行了文献检索，其中包括任何术语，心脏骤停，目标体温管理，心脏骤停后综合征，心脏骤停，体温控制和体温过低，被纳入本范围综述。对纳入的引文进行分析，以确定是否有任何其他文章符合纳入标准。只有以英语发表的同行评审文章才被考虑用于本次范围审查。

心脏骤停中神经系统损伤的机制

HIBI是CA最可怕的并发症之一，包括原发性和继发性神经元损伤。与休克样内皮病一样，继发性脑损伤机制是复苏后综合征的基石，使其成为旨在改善神经系统结局和CA后生存率的干预措施的有吸引力的目标。

原发性脑损伤

原发性脑损伤发生在CA的“无流动”阶段，此时重要器官的氧合受损。以前的数据报道，脑电图（EEG）衰减或抑制在循环停止后30秒内随之而来。然而，在极少数情况下，血流停止后脑电图活动可持续数分钟。神经元死亡可能在数分钟内发生。这种缺血性损伤一直持续到心肺复苏期间部分再灌注恢复，其特征是ATP耗竭导致离子交换泵功能障碍。跨膜离子梯度的丧失导致缺氧去极化，这是一种扩散去极化，其特征是大量的去极化波，引起细胞毒性水肿、谷氨酸释放和兴奋性毒性。缺氧去极化导致细胞死亡，除非恢复生物能量供应。原发性脑损伤的其他机制包括细胞内酸中毒、神经元兴奋性毒性和细胞凋亡。由于脑部对缺血特别不耐受，因此必须及时恢复灌注，动物研究表明，早在CA初始“无血流”阶段，影像学上就开始出现脑水肿体征。

继发性脑损伤

当开始CPR并出现暂时的“低流量”状态时，CBF以正常速率的25%恢复。这种次优的CBF不足以有效地灌注大脑，随后通过复杂的机制导致神经元损伤。自发循环（ROSC）恢复后，立即出现“无回流”的短暂状态，其特征是尽管前向流动恢复，但微循环衰竭。最近，在体内观察到这种“无回流”现象，并假设是由于毛细血管红细胞速度降低而导致皮质灌注不足引起的。这种多方面的现象发生在脑实质的多焦点区域，其作用化合物对脑自动调节受损，血脑屏障功能障碍，脑水肿，细胞内Ca2+的影响活性氧和氮物质的积累和释放，导致细胞进一步死亡的级联反应。 这些生理变化可能会在停滞后的几天内持续，导致继发性脑损伤，并已成为旨在减轻HIBI的干预措施的主要目体温控制在心脏骤停后护理中的作用。

CA 后高热很常见，超过 40% 的 CA 幸存者在 ROSC 后 48 小时内核心体温升高。CA后热疗已被证明对生存和神经系统结局有有害影响。复苏后体温>37.5℃将通过进一步破坏血脑屏障，增加脑代谢，细胞内钙来增强神经元损伤。2+流入，增强神经元兴奋性毒性，最终增强细胞死亡途径。此外，CA后高热可能进一步损害脑自动调节。因此，指南普遍推荐在ROSC后至少72小时内避免体温过高（>37.7℃）。

体温控制是CA后护理的标准做法，对于ROSC后对口头命令无反应的患者，应积极将体温维持在32-37.5℃之间至少24小时。目前，指南建议，对于对言语命令无反应的患者，无论停搏位置和非灌注节律类型如何，在 ROSC 后尽早开始体温控制。

低温和神经保护的科学前提

HIBI后调节体温的神经保护作用在文献中已得到充分证实，包括降低脑代谢率（每降低1℃体温，脑代谢率降低约6%），抑制炎症级联反应，最小化兴奋性神经递质的释放，减少神经元凋亡，并保持血脑屏障完整性. 该神经保护首次在人类病例系列研究中得到证实，纳入了4例成人和儿童CA患者，通过水冷床垫降温至30-33℃至少24小时。出院时，三名患者完全神经恢复，一名患者有严重的视力缺陷，1个月后完全消退。这些发现后来被一个稍大的病例系列证实，该病例系列包括 19 名患有 CA 的患者;7名患者没有体温过低，其余12名患者用冷却毯冷却至31-32℃。在接受降温的12例患者中，50%存活，而非治疗组存活率为14%。虽然这些初步研究不是随机对照试验（RCT），但结果很有希望;然而，由于难以控制心律失常和寒颤等并发症，关于CA后低体温的研究几乎停止。在随后的几十年中，临床前研究一致显示，在循环骤停期间或之后不久实施低体温时，CA后的神经系统结局有所改善。这一证据促使2002年发表的两项具有里程碑意义的试验的设计，这些试验显示了低温体温控制对改善对口头命令无反应的具有电击节律的OHCA幸存者的神经系统结果的有效性。

低温的早期临床试验

心脏骤停后体温过低 （HACA） 研究招募了 275 名患有心室颤动 （VF） 或无脉性室性心动过速的 OHCA 的成年人，这些成年人因心脏病因病因而患有心室颤动 （VF） 或无脉性室性心动过速，并且在 ROSC 后仍无法遵循命令;低体温（32–34℃）持续24小时的患者中有55%在6个月时获得独立，而对照组为39%。值得注意的是，本研究的对照组没有指定目标体温。Bernard等人在一项研究中发现了类似的结果，该研究招募了77名来自VF OHCA的昏迷成人，这些成年人来自任何病因（没有提供昏迷的定义）。在43例以33℃为目标的低体温治疗持续12h的患者中，49%有早期良好结局（出院回家或康复），而正常体温组的34例患者目标为37℃，这一比例为26%。两项试验都使用了没有回路反馈机制的冷却装置，没有控制复温速率，也没有在冷却阶段后保持正常的体温。此外，CA后护理和神经预后没有标准化。在这些试验发表后，体温控制很快被纳入指南建议，作为患有可电击节律OHCA的成人的标准CA后护理。

围绕体温控制的证据的演变

尽管这两项具有里程碑意义的试验的结果很有希望，但有几个限制因素抑制了人们的热情：它们是开放标签的，样本量小，筛查失败率高（因此引起了对非概括性的担忧），并且当时没有关于CA后神经预后和停止维持生命治疗（WLST）的既定方案.这些局限性随后在2013年的TTM1试验中得到解决，这是一项RCT，分析了939名对口头命令仍然没有反应的成年OHCA患者，并将他们随机分配到33℃或36℃的体温控制24小时，然后控制在0.5℃ / h至37℃的受控主动复温，随后的正常体温直到随机化72小时。具有假定的心脏病因和任何非灌注节律的患者都符合条件，不包括无目击者心脏停搏作为表现性心律。由盲法独立医生使用多模式预后进行标准化CA后护理，包括镇静和神经预后。作者发现6个月时的生存率或神经系统结局无差异。值得一提的是，双臂的体温都得到了积极管理，没有病人的体温被允许“自我调节”。遗憾的是，在TTM1试验发表后的数月内，美国CA患者体温控制使用量突然下降，存活出院率也随之降低。然而，由于用于分析的医院数量很少，这种报告的存活率下降不能完全解释为体温控制使用的下降。2015 年，CA后护理指南开始建议，对于尽管初始节律，但在OHCA或IHCA后仍处于昏迷状态的患者，体温控制在32至36℃之间至少24小时;然而，对于初始无脉搏节律（PEA）或心脏停搏）患者或IHCA患者，缺乏关于体温控制的潜在益处的数据。随后，一项大型回顾性研究记录了高容量CA中心体温控制期间目标体温的转变，结果显示，目标体温从33℃移至36℃对结局有负面影响。

2019年，HYPERION试验表明，与37℃目标正常体温相比，初始无电击节律的OHCA和IHCA成人在33℃下体温控制至少24小时可增加90日时的良好神经系统结局（10.2% vs 5.7%）。该研究在法国招募了584名参与者，但这一结果的脆弱性指数仍然很高。两年后，迄今为止规模最大、最严格的体温控制RCT的结果TTM2对常规使用33℃的目标体温来治疗假定的心脏病因的OHCA。TTM2试验纳入了1861例具有电击和非电击节律的OHCA患者，结果显示，33℃靶向低温与<37.5℃靶向正常体温6个月时行走时的死亡率或独立性无差异。相反，临床上显着的心律失常在低温组中更常见（24% vs 16%）。自TTM2发表以来，关于在CA后前72小时内控制体温是否足以影响生存和神经恢复，除了预防发热（即≤37.8℃）就一直存在争议。TTM2研究具有显著的优势，例如迄今为止最大的样本量、合理的统计方法、家庭、统计学家和结局评估者的盲法，以及仅在随机分组后96小时由独立的盲法医生建立神经预后方案。尽管如此，建议谨慎地将本试验的数据外推到所有CA人群。在TTM2中，超过90%的招募患者有目击CA，约80%的患者有旁观者心肺复苏术。TTM2人群中CA和旁观者CPR的发生率显著高于临床实践，最新的全球数据报道，只有35%-40%的OHCA患者接受了旁观者CPR。未接受旁观者心肺复苏术且“无血流”时间较长的患者通常会出现更严重的 HIBI，并且可能从体温控制中获益最多。然而，TTM2中包括的患者具有更短的“无流量”时间和更高的旁观者发起的心肺复苏率，这可能会削弱靶向低温的益处。此外，超过 70% 的招募患者有可电击心律、心脏或推测的心脏病因（超过 40% 的 ST 段抬高型心肌梗死），只有 28% 的患者在入院时出现休克;这些事实表明，该队列代表了非常特定的CA患者亚组。

最近，CAPITAL CHILL试验解决了更低的体温目标是否对神经系统恢复更有益的问题。该试验将成年患者随机分配到31℃或34℃的目标体温下，持续24小时，并表明与标准护理目标体温34℃相比，较低的体温目标31℃并没有改善结局。值得注意的是，这是一项单中心研究，可能把握度不足。

解释这些证据的另一个挑战是包括非常广泛的脑损伤模式，导致不同目标和持续时间的体温控制效果存在异质性。正如多位作者之前所讨论的，CA后可能有许多脑损伤表型，神经保护干预可能针对每个脑损伤靶点量身定制。如果不对HIBI表型进行这种区分，治疗可能会失败，因为它们没有用于最有可能从中受益的患者群体。

从工作台到床边：将体温控制证据整合到临床实践中

启动时间

连续胸外按压试验的事后分析表明，更快的门到体温控制时间与更好的结果相关，特别是在入院后 122 分钟内。该试验支持OHCA患者启动体温控制的时间越短越增加神经系统结局获益的可能性这一假设。然而，鉴于该研究的回顾性，以及体温控制起始时间的广泛差异，建议谨慎解释数据。2项RCTs显示，与到达治疗医院时控制体温相比，院前降温与到达治疗医院时的体温控制相比，不会带来额外的益处，事实上，可导致更高的早期再逮捕率。这可能是由于冷静脉输液引起的冠状动脉灌注减少以及肺水肿。停滞内体温控制是另一个感兴趣的领域，因为动物模型的临床前研究显示出有希望的结果，从理论上讲，迅速启动体温控制甚至可以减轻原发性脑损伤。PRINCESS和RINSE试验均表明，与入院后的体温控制相比，OHCA患者的停滞内降温不影响总体神经系统结局或生存率，这种做法甚至可能降低最初可电击节律的ROSC率。然而，一项针对这些试验的汇总分析表明，对于有电击性非灌注节律的患者亚群，停滞内经鼻蒸发降温有潜在益处。

一项针对TTM2试验的事后研究发现，33℃目标值的更快时间与结局无关，这挑战了TTM2试验早期达到低温可能改变试验结果的批评。

ROSC后应尽快开始体温控制;然而，没有足够的数据支持诱导院前降温。

体温控制方法

有几种药物和非药物冷却方法可用于达到目标体温。应用最广泛的是表面冷却装置，例如将含有冷水的外部凝胶垫放置在皮肤上，以及具有闭环反馈系统的血管内装置，可实现更精确和可控的体温控制。不再推荐静脉输注冷盐水。

由于其实用性，体温控制的临床试验与体温调制设备的类型无关。最近的几项meta分析表明，与表面降温相比，血管内降温可带来更好的神经系统结局，这可能是因为血管内降温在维持所需体温方面更精确，导致的体温变化较小，与寒颤的相关性较小。几项评估表面冷却的研究并未表明是否利用了体温反馈。考虑每种方法可能出现的并发症也很重要。与表面降温相关的最常见不良事件是皮肤损伤，如撕裂和褥疮，而血栓形成、出血和感染在血管内降温中尤为突出，正如中央通路所预期的那样。虽然患者特异性因素可能会影响体温控制方法的选择（例如，血栓并发症风险较高的患者可能受益于外部垫），但最常见的决定取决于该方法在每个机构的可用性。

体温目标选择

尽管必须积极控制CA后患者的体温并预防发热，但每种CA表型的理想目标体温尚未确定。未来，导致不同损伤表型的个体因素很可能影响理想的体温目标。事实上，使用无监督机器学习在大型回顾性队列中鉴定了五种不同的CA后脑损伤表型。这些表型是根据神经系统检查、脑电图和神经影像学特征确定的。该患者群体中存在的异质性反映了对复苏工作进行个性化（例如体温控制策略）的需求。然而，需要更多的研究来更好地阐明这些发现，并支持针对特定表型推荐不同的目标体温。

虽然指南建议在 ROSC 后至少 24 小时内目标体温为 32–37.5 ℃，但没有设定体温已被证明比另一种体温更有益，并且选择往往取决于患者。最近的一项贝叶斯meta分析确定，与体温超过36℃相比，将体温控制在32-34℃并不能带来更积极的神经系统结局。此外，一项网状meta分析表明，与37-37.8℃的正常体温相比，31-36℃时体温过低并未提高生存率或改善结局，且与发生心律失常的风险增加有关。既往数据表明，出血、脑出血或血流动力学受损的患者可能预期目标体温36℃，而较低的体温可能会加剧所有这些情况。此外，自发性体温过低的患者复温可能会产生不利影响，可以考虑降低体温以避免复温。对于有严重HIBI导致严重神经系统损伤风险的患者，可能需要较低的33℃体温，但也可能与CA心脏病原性患者的心律失常风险增加有关。

维持阶段

一旦开始体温控制，应使用食管、膀胱或血管内探头测量核心体温。不鼓励使用直肠、口腔或腋窝探头，因为核心体温测量不准确。根据指南的建议，冷却阶段（32至37.5℃之间的恒定体温）应在ROSC后至少持续24小时，特别注意避免发烧（>37.7℃）至少>ROSC后72小时。在TH48试验中，将体温控制在33 ℃下延长48小时，在24小时内对6个月时的神经系统结局没有额外的益处[69]。延长持续时间组与不良事件增加（尽管其中大多数似乎是轻微的）以及ICU住院时间延长有关。在获得来自大型RCT的进一步数据之前，目标体温应维持24小时。

复温阶段

复温阶段应以0.15-0.25℃/h的速度发生，因为快速复温可能导致炎症反应增加并可能恶化结局。然而，这些复温率是从评估目标体温的体温控制RCT的研究方案中推断出来的，而不是基于比较不同组与复温率的大型试验。迄今为止，只有ISOCRATE研究了较慢复温速率的潜在影响，一项试点研究未能证明IL-6和神经丝轻链水平的变化为0.25℃/h，而0.5℃/h。因此，ERC/ESICM指南未就具体的复温速率提供建议。在复温完成后至少48小时必须注意发烧预防，并且在ROSC后至少72小时作为一般做法。然而，丹麦一项RCT显示，与从初始体温控制到36℃复温后12小时相比，维持正常体温超过48小时并不能降低死亡率或显著残疾。如果不积极控制体温波动，可能会极不稳定，最终对结局有害。

迅达的并发症和管理策略

体温控制的生理改变及其相关的不利影响在很大程度上取决于体温控制的深度或目标体温的冷程度（图1）. 这与患者的基线合并症、年龄、器官功能障碍和其他几个因素有关，这些因素可能导致几乎所有器官系统体温过低引起的各种并发症，其中一些将在下面讨论。

寒颤

寒颤是体温控制最常见的不良反应之一，见于高达40%的患者。常态血症是人体中通过中枢和外周通路维持的严格调节过程。体温调节始于下丘脑，下丘脑将感觉信息传递到周围神经系统，包括皮肤、组织和器官，以引发体温调节反应。核心体温降至36℃以下刺激这种先天性体温调节反应，诱导外周血管收缩和颤抖以增加热量产生。寒颤会阻碍降温过程，抵消体温控制的治疗效果，增加脑耗氧量，提高颅内压，降低脑组织氧张力。因此，实施标准化方案来预防和及时中止颤抖对于确保实现体温控制的好处至关重要。

BSAS是评估寒颤和治疗干预影响最常用的、经过验证的工具。该评分系统范围为 0 至 3（0 = 无颤抖至 3 = 严重寒颤），根据肌肉运动评估对严重程度进行分级;目标BSAS得分为<1。

寒颤治疗应采用分层方法，包括基于每小时BSAS评分和患者特异性因素的药物和非药物干预。据估计，皮肤体温对控制颤抖的贡献率为20%，并且已经表明，皮肤体温每升高4℃，寒颤阈值就会降低1℃。针对这一机制的非药物干预，包括皮肤反温技术（特别是四肢，如手和脚）、头部包裹或湿化空气吸入，均已被证明可减少寒颤、耗氧和静息能量消耗。

寒颤的药物治疗包括多模式、分层治疗，包括解热药、镇静剂、镇痛药和神经肌肉阻滞剂，以及丁螺环酮和镁等辅助治疗。与脑损伤相关的体温调节反应受损通常使解热药对控制发热无效;然而，对乙酰氨基酚的起始治疗仍在实践中普遍使用，估计发热控制在0.2℃。镁输注通过血管舒张和直接降低肌张力来抑制颤抖，估计可有效降低 0.3 ℃ 的颤抖阈值。用于控制寒颤的镇静剂包括右美托咪定、苯二氮卓类、丙泊酚和丁螺环酮，震颤阈值降低范围为0.5-2.4℃。在镇痛药中，哌替啶似乎具有将颤抖阈值降低 1.2–2.4 ℃ 的最大优势;芬太尼由于其中性血流动力学作用也是有效的。神经肌肉阻滞剂是最有效的策略，如果上述措施不能及时控制寒颤，可用于深度镇静患者。事实上，在一项针对三项 RCT 和九项观察性研究的荟萃分析中，在 CA 体温控制期间自由、短期使用神经肌肉阻滞对结局有有利影响。哥伦比亚抗颤抖方案为寒颤管理提供了一种分层策略，利用上述药物疗法与BSAS相关的组合。

心血管影响

在体温控制开始时，心动过速和高血压是由于皮肤血管收缩和颤抖以保持核心体温而发生的。低体温诱发的血管收缩可增加中心静脉压和全身血管阻力，估计收缩压升高 10 mmHg。随着体温持续下降，心输出量在32-34℃时可减少25%-40%，主要原因是心率和心肌收缩力降低。当体温降至 35 ℃ 以下时，由于窦房结去极化减少，可发生窦性心动过缓。在体温控制期间，电解质失衡导致低钾血症、低镁血症、低钙血症和pH值改变，可能进一步导致致心律失常状态。由此产生的心电图表现可能包括PR、QT和QRS间期延长。QTc 延长也见于体温过低;然而，没有数据提示尖端扭转型室性心动过速的风险增加。当核心体温保持在30℃>时，更严重甚至致命的心律失常（包括心房颤动、心室颤动和室性心动过速）仍然很少见。低血压可由低体温诱导的冷利尿引起的心功能不全或血管内血容量不足引起。低血压在复温阶段也很常见，因为低体温诱导的血管收缩逆转。

低体温期间心血管并发症的管理对于降低脑灌注不足的风险至关重要。血管加压药和正性肌力药物支持的医疗干预以及液体复苏仍然是低血压管理的标准措施。低体温情况下的心动过缓通常不需要治疗，除非并发血流动力学不稳定。阿托品对低体温诱发的心动过缓和经皮起搏无效，或者可能需要考虑使用起搏器。在心律失常的情况下，重要的是要注意低体温可能会损害抗心律失常药物的疗效，因此在心律失常的情况下可能需要考虑提高目标体温。

凝血

低体温诱发的凝血功能障碍的特征是继发于血小板功能和生成减少、内皮功能障碍以及凝血因子和参与凝血级联反应的酶动力学受损导致的出血时间增加。体温<35℃对血小板功能和凝血参数的影响最大，导致凝血酶原时间和部分凝血活酶时间延长。血小板功能不仅受到抑制，而且在复温过程中也可能被隔离在脾脏和肝脏中。虽然低温期间凝血参数会改变，但体温控制RCT的数据（包括颅内出血和创伤性脑损伤患者）并未提示显著出血率增加。血栓弹力图被认为是表征低体温期间凝血功能障碍的最佳方法。然而，对于高危人群，应考虑诱导和维持阶段出血的易感性，如果可能，应推迟可能增加出血风险的非必要操作和/或干预措施。

感染

抑制炎症反应是体温控制的神经保护益处的机制之一;然而，对免疫系统的不良后果可能会增加感染的风险。先天免疫系统的防御机制在体温过低时受损，数据显示，与37℃相比，33℃时白细胞的趋化、吞噬和凋亡活性减弱。体温过低也会损害促炎细胞因子的产生，导致白细胞迁移和吞噬作用减少。低体温期间的高血糖和电解质紊乱只会进一步增加感染风险。

据报道，感染性并发症的估计风险高达67%，低体温持续时间是增加这一风险的关键因素。一项系统评价和meta分析纳入了温控对照试验，发现与对照组相比，低温对照组的肺炎（RR 1.44，CI 1.1-1.9）和脓毒症（RR 1.8，CI 1.4-3.1）患病率更高。金黄色葡萄球菌已被确定为CA幸存者的主要致病病原体。在低体温期间准确及时地检测感染仍然是一个重要的挑战，因为发热发作受到抑制，CA后降钙素原和C反应蛋白等生物标志物的效用有限。尽管预防性抗生素已被证明可降低降温至32-34℃患者的呼吸机相关性肺炎发生率，但在死亡率或无呼吸机天数方面无显著差异。以患者为中心的临床结局缺乏益处，以及抗菌治疗的耐药性和不良反应的担忧限制了预防性抗生素在临床实践中的实施。

有人建议在低温期常规评估血液和痰培养，对于培养阳性或影像学检查结果提示感染的患者，应开始抗生素治疗。感染的其他特征可能包括对冷却装置维持低温的要求增加，这可能表明存在感染时会产生发热。体温过低引起的血管收缩也会增加伤口感染的风险，并且制动后可发生褥疮。应采取仔细注意和预防措施，以尽量减少伤口并发症的风险，并特别注意和护理导管和中心插管。

代谢和电解质紊乱

降温阶段可能出现严重的电解质紊乱，包括低钾血症、低镁血症、低磷血症和低钙血症，这可能导致严重的生理并发症，如心律失常、膈肌无力和凝血功能受损。低体温期间电解质失衡的机制包括细胞内移位和冷诱利尿，随后导致肾脏排泄钾、镁和磷酸盐。然而，在复温阶段，这些过程逆转，随后这些电解质的细胞外转移随之而来。血清镁、磷酸盐和钙水平应保持在正常范围内。应密切监测钾，建议在诱导和维持阶段补充钾以维持3.0-3.5mEq/L，以降低体温为目标，以减轻复温期间反弹性高钾血症的风险。

低体温抑制脑代谢率随后影响所有其他器官系统及其相关的生理功能。低体温时胰腺胰岛素的产生和分泌受损，存在高血糖的风险。高血糖对受伤的大脑有害，紧张的血糖对于减轻有害的神经系统疾病、感染风险和其他并发症至关重要。在复温阶段，随着身体恢复其代谢功能，可能会发生低血糖，如果严重，可能导致癫痫发作、昏迷甚至死亡。应采用胰岛素输注的严格血糖控制，以 140-180 mEq/L 的血清血糖为目标，从而最大限度地降低低血糖和高血糖的风险。其他代谢紊乱可能包括继发于酮、乳酸和甘油生成增加的代谢性酸中毒。

呼吸系统影响

在体温控制期间，考虑到不同核心体温下代谢率和二氧化碳产生的变化，每分钟通风要求可能会大幅波动;因此，在诱导、维持和复温期间必须注意连续动脉血气值。然而，血气值受血温影响，因此确保在分析前对动脉血气测量值进行体温校正至关重要。这一点很重要，因为低碳酸血症与脑损伤恶化有关，并连续调整每分钟通气量以匹配正常碳酸血症的目标（PaCO2~ 40 mmHg） 是关键。

新出现的证据支持高碳酸血症对CA后的潜在益处，如吸入二氧化碳窒息CA壁画模型中脑血流量增加、氧化性脑损伤减少以及细胞凋亡和自噬下调。复苏心脏骤停后靶向治疗性轻度高碳酸血症（TAME）试验目前正在进行中，并将随机分配1700名受试者至允许性高碳酸血症（PaCO250–55 mmHg）或标准治疗（PaCO235–45 毫米汞柱）;该试验的结果将提供高度信息，并指导CA后时期的理想通气目标。

药物药代动力学和药效学

考虑低温治疗对重症监护病房给药药物的药代动力学（PK）和药效学（PD）的影响对于接受体温控制的患者的护理至关重要。在体温过低期间，肝脏药物代谢显着降低，导致通过细胞色素P450（CYP450）酶代谢的药物蓄积，并可能导致药物毒性。例如，咪达唑仑和芬太尼通常用于体温控制期间的镇静和镇痛，通过CYP3A4进行广泛的代谢。一项药代动力学研究纳入了连续输注咪达唑仑和芬太尼的小鼠，结果显示，与正常体温相比，降温至33℃时全身清除率分别降低17.5%和20.5%。一项研究纳入了14例接受苯妥英治疗的轻度低体温患者，显示曲线下面积增加180%，全身清除率相应降低67%。值得注意的是，即使在复温阶段之后，超治疗苯妥英浓度仍然存在，因此在体温控制和复温后阶段监测窄治疗指数药物的浓度至关重要，以确保适当的剂量调整以尽量减少毒性暴露。

相比之下，作为前药且需要通过CYP450s代谢为其活性代谢物以发挥其治疗效果的药物（例如氯吡格雷）在体温控制期间可能会降低药效学疗效。一项研究纳入了继发于接受氯吡格雷体温控制的急性冠脉综合征CA患者（n=25），检测氯吡格雷血小板反应性的全血样本在负荷剂量300mg后的反应率为0%，在开始维持给药后第3日的反应率仅为5%。体温控制期间其他重要的PK/PD改变可能包括药物吸收改变、继发于冷诱利尿的亲水药物清除率增加，以及药物转运和分布体积改变（可能因治疗阶段而异），这凸显了用药剂量和监测对体温控制患者的至关重要性。

围绕体温控制的多模态预测和定时

CA后的神经预后是一个具有挑战性和复杂的过程，有许多变量影响其最佳时机。目前的指南建议延迟和多模式预后;也就是说，除临床检查外，还应使用多种辅助检查，以更好地了解神经功能和可能的恢复。多模态预测背后的原因是迫切需要避免自我实现的预言偏差。当主治医生知道正在研究的神经预后检查结果，并根据这些结果（包括WLST）进行进一步管理时，就会发生这种情况，从而导致其预测性能过度膨胀。大约80%的CA存活患者将保持昏迷状态，其中大多数将死于WLST。通过多模式方法预测HIBI的神经系统结局，为替代决策者提供了切合实际的期望，有助于确定应调动哪些重症监护资源，并预防由于感知到神经系统预后不良而导致的早期WLST（WLST-N）。1/3的WLST-N发生在ROSC后72小时<，提示如果WLST-N早产儿没有发生，美国每年有~1500人可能康复。

神经预后应在ROSC后延迟至少72小时，如果采用体温控制，有时需要在主动体温控制结束后延迟数天。在靶向低温期间药物代谢降低，镇静剂和神经肌肉阻滞剂可能无法清除，但允许进行无混淆的神经系统检查。

将来的试验

尽管已发表的试验为确定CA后体温控制的有效性做出了巨大努力，但最佳体温仍存在不确定性，这将导致神经系统结局的最大改善。正在进行的低温治疗的临床前和临床研究旨在评估低温的疗效、理想体温、持续时间、降温方法、神经保护的潜在辅助手段、神经预后等。鉴于目前研究体温控制的试验的异质性程度，正在进行的试验的目标是精确护理以及如何根据特定患者特征最好地定制低温干预。降温持续时间对心脏骤停患者疗效的影响（ICECAP试验）是一项正在进行的多中心、反应适应性剂量发现试验，研究诱导低温的最佳持续时间，范围为6至72小时，与CA幸存者的神经保护有关。本研究正在积极招募心脏骤停的精准护理：降温持续时间对心脏骤停患者疗效的影响试验，该试验旨在使用机器学习发现新的生物标志物，以预测体温过低的持续时间和相关功能结局。ICECAP的估计完成日期为2025年，旨在使用经常收集的多模态数据点为体温控制期间创建剂量 - 反应曲线。该试验有可能确定从更长和更短的体温控制持续时间中受益最多和最少的患者群体，但不会解决应该针对哪种体温的问题。专注于个性化护理的研究将允许根据个性化需求和治疗反应调整治疗。在临床前数据中，继续研究几种有希望的新型脑损伤生物标志物来预测CA后的临床结果，包括神经丝光，泛素羧基末端水解酶L1，神经胶质原纤维酸性蛋白和tau蛋白。选择性脑降温已成为一种很有希望的策略，既能获得低温的神经保护益处，又能最大限度地减少全身降温引起的无数系统并发症。几种神经保护辅助药物仍在研究中，包括大剂量促红细胞生成素、褪黑激素、吸入气体（如氙气）、胰岛素样生长因子和镁。虽然这些药物已显示出神经保护作用，但其与低体温相关的作用仍有待探索。结论虽然体温控制在32-37.5℃是目前的护理标准，但数据的质量是低至中等的，在改善神经系统结局或生存率方面没有显示出益处。正因为如此，一些中心可能会完全放弃体温控制，或者将其实践转向更宽松的体温控制，可能侧重于使用不太可靠的策略（即退热药和间歇性体温读数）预防发热。重要的是要承认，TTM2试验纳入了严格的CA后护理和严格的体温控制，这需要在近一半的招募患者中使用冷却设备到发烧预防组。此外，实施高质量的体温控制至关重要，因为一个因素（即启动时间、体温选择、体温波动、镇静剂的使用、颤抖抑制、血流动力学支持等）的缺陷会影响结果和结果。与靶向低温相比，未来的随机对照试验可能会关注高质量的主动靶向正常体温及其对结局的益处。

引用文献：ernandez Hernandez, S., Barlow, B., Pertsovskaya, V. et al. Temperature Control After Cardiac Arrest: A Narrative Review. Adv Ther (2023). https://doi.org/10.1007/s12325-023-02494-1