陈泽林:进展期胆道肿瘤的新辅助治疗新进展

时间:2023-08-17 19:36:42   热度:37.1℃   作者:网络

胆道肿瘤(biliary tract cancer,BTC)发病率逐年上升,恶性程度高、侵袭性强、预后差,五年生存率低于10%。根治性切除手术仍是BTC患者的主要治愈手段,但大多患者在初诊时已是中晚期,仅20%-30%有机会行根治性手术。如何提高BTC患者手术切除率是提高五年生存率的关键,目前BTC的新辅助治疗和转化治疗在各大肝胆中心如火如荼地开展。

新辅助治疗是指在进行手术前先进行系统治疗或局部治疗,目的是及早控制不可见的微小病灶或使肿瘤降期达到更易R0切除,增加手术切缘阴性机率,降低术后复发率[1]。转化治疗是对初始不可切除的BTC利用多种系统治疗或局部治疗,使BTC降期达到实施 R0 切除,进而使病人获得根治性切除和延长生存期。

1 BTC新辅助治疗方案

目前无论是国内还是国际指南,尚缺乏随机对照的Ⅲ期临床试验证明BTC新辅助治疗获益亦无推荐新辅助化疗方案。NCCN已将吉西他滨+顺铂(GC)、度伐利尤单抗+GC作为BTC新辅助化疗的一线方案推荐,吉西他滨+顺铂+白蛋白紫杉醇(GAP)等方案在进行BTC新辅助化疗的临床试验。

1.1 化疗

(1)GC方案

吉西他滨+顺铂(GC)是BTC系统治疗的传统方案。一项回顾分析表示针对不可切除BTC患者使用GC进行新辅助化疗,其中50%的病人都出现肿瘤缩小,25.6%的患者进行了根治性切除手术[2]

(2)GEMOX方案

吉西他滨+奥沙利铂(GEMOX)亦是BTC系统治疗的传统方案。回顾分析表示针对不可切除ICC以GEMOX方案为主进行新辅助化疗,其手术转化率为52.7%,R0切除率为30.8%[3]

(3)GCS方案

KHBO1401试验表示GCS与GC在晚期BTC系统治疗中相比,吉西他滨+顺铂+替吉奥(GCS)方案有更好的OS(13.5vs12.6),更好的ORR(41.5%和15.0%),在GCS组中更有成功进行手术的案例[4]。进行中的临床实验简报表示,GCS组与GC组相比亦有更好的缩瘤效果[5]

(4)GAP方案

2023年发表结果的NEO-GAP试验评估了吉西他滨+顺铂+白蛋白紫杉醇(GAP)联合用于肝内胆管癌(ICC)患者新辅助治疗的疗效,试验显示,72.7%的患者实现了R0切除,疾病控制率为90%,在进行R0切除队列患者的中位生存期为未达到[6]

1.2 靶向治疗

常见BTC的基因突变有FGFR2融合、HER2过表达、IDH1突变、NTRK融合、RET融合等等,目前针对相关靶点的药物有曲妥珠单抗(trastuzumab)、帕妥珠单抗(pertuzumab0)、ZW25(zanidatamab)、依维替尼(ivosidenib)、富替巴替尼(futibatinib)、佩米替尼(pemigatinib)、乐伐替尼(lenvatinib)等[7]。但目前仅有使用靶向药物治疗晚期BTC的临床试验,在新辅助治疗的领域仍有待探索。

(1)作用于人表皮生长因子受体-2(HER-2)的药物

ZW25(zanidatamab)是一个作用于2个HER2表位的双特异性抗体。在对80名HER2过表达的晚期BTC患者单用ZW25进行临床试验,PFS为5.5月,OS在观察12.4月为未达到,为HER2阳性BTC患者的提供了可选择治疗方案[8]。靶向HER-2的药物还包括曲妥珠单抗(trastuzumab)、帕妥珠单抗(pertuzumab)。

(2)作用于成纤维细胞生长因子受体(FGFR)的药物

福巴替尼(futibatinib)是新一代与FGFR1-4进行共价结合的靶向药物。以福巴替尼单药治疗晚期FGFR2 重排ICC患者的临床试验中,结果为PFS 9.0月,OS 21.7月,其中42%的患者达到缓解,中位缓解持续时间为9.7月[9]。靶向FGFR的药物还有佩米替尼(pemigatinib)、德拉赞替尼(derazantinib)等。

3)作用于异柠檬脱氢酶-1(IDH-1)的药物

依维替尼(ivosidenib)是IDH-1小份子抑制剂,可用于晚期有IDH-1突变的BTC,试验指出单用依维替尼与安慰剂相比,有生存获益(OS:10.3 vs 7.5),在依维替尼组别,PFS为2.7月[10]

(4)多靶点TKI

仑伐替尼(lenvatinib)是一个多靶点的小分子激酶抑制剂,其单药应用于25名化疗无效或进展的BTC病人,ORR为11.5%,PFS 3.19个月,OS 7.35个月,同时大部份病人都有肿瘤缩小[11]。瑞普利单抗+仑伐替尼+GEMOX治疗ICC的试验,其OS 22.5个月,PFS 10.2个月,其ORR达80%,在有DNA损伤反应相关基因突变的病人组别中会有更高的ORR[12]。仑伐替尼联合化疗、免疫治疗ICC能更好地缩瘤,可考虑作为新辅助治疗的药物之一,其他类似药物包括索拉非尼(sorafenib)、瑞戈非尼(regorafenib)。

1.3 免疫治疗

免疫治疗在BTC治疗疗效得到肯定,常用的免疫检查点包括程序性细胞死亡蛋白1(PD-1)、程序性细胞死亡配体1(PD-L1)、细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4(CTLA-4)。度伐利尤单抗已被批准一类推荐进展期胆道肿瘤。临床试验已证实化疗药物与检查点阻断剂合用可以提高抗肿瘤效果[13],因此现多联合使用靶向、免疫和化疗治疗BTC。

TOPAZ-1试验显示度伐利尤单抗+GC与单用GC相比,有更长的OS(12.8 vs 11.5)、更长的PFS(7.2 vs 5.7)和更高的客观缓解率(26.7% vs 18.7%)。在KEYNOTE-966试验亦有相似的结果,证实了两者合用有更好的治疗效果和缩瘤作用,新辅助治疗的临床试验大多围绕合用免疫和化疗开展[13]

2022 ESMO年会上发表的替雷利珠单抗+仑伐替尼+GEMOX方案治疗潜在可切除的局部晚期BTC的临床研究,结果为52% R0切除率、ORR 56%、DCR 92%。BTC患者靶免加化疗的新辅助治疗和转化治疗给BTC提高手术切除率带来曙光[14]

2 放疗

BTC新辅助放疗临床试验数量较少,而疗效差异巨大。放疗大多与化疗合用,以增强其效用。在一项对回顾性研究显示可切除BTC患者联合使用新辅助放疗(50~60 Gy)及吉西他滨与不进行新辅助治疗相比,RFS 78% vs 58%,同时OS亦有显着差别[15]。接受内照射钇90栓塞联合化疗的41名不可切除ICC患者中,PFS为14月,OS达22个月,9名病人最后肿瘤降级可进行手术切除[16]。因此放疗有肿瘤降级作用,但仍需更多证据以及与系统治疗作出比较。

3 肝动脉灌注化疗(HAIC)

HAIC联合应用系统治疗,以减少治疗带来的不良反应并提高疗效。2020年发表的一项对不可切除ICC患者联合使用动脉灌注氟尿苷+吉西他滨+奥沙利铂的2期临床研究显示PFS达11.8月,OS达25.0月,当中有10.5%患者成功达成R0切除[17]。指出HAIC联合系统治疗用于新辅助治疗未来可期[18]

4 总结

新辅助治疗和转化治疗为不可切除或边界可切除BTC 患者带来了希望和曙光,拓展了BTC的手术指证。新辅助治疗/转化治疗综合化疗、靶免、放疗和HAIC等多种手段,发挥多学科优势,提高BTC肿瘤手术切除率,降低术后复发率,达到延长患者生命、提高生活质量的目的。目前,针对胆道肿瘤围手术期的新辅助治疗多个临床研究正在进行中,未来会有更多临床研究开展,扩大患者的获益。

参考文献

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