来那度胺与第二原发肿瘤

维持治疗可以改善多发性骨髓瘤（MM）患者的生存期，Myeloma XI研究是在新诊断适合移植（TE）和不适合移植（TNE）患者评估来那度胺维持治疗的最大样本研究，显示接受来那度胺维持治疗的所有患者具有无进展生存期获益，以及 ASCT 之后来那度胺维持治疗具有总生存期改善。

来那度胺维持治疗可能增加第二原发肿瘤（SPM），包括 MDS 和AML，这在接受 ASCT 和未接受 ASCT 的患者中均可观察到。META分析表明，使用美法仑联合来那度胺是主要的风险因素。然而目前尚缺乏来自大型、均质化治疗研究的结论性数据，包括来那度胺是否影响 SPM 的特征，以及使用的时间点或接受的周期数是否作为额外因素。

2016年发表了Myeloma XI 研究的期中安全性数据（包括2732例患者，中位随访时间为试验入组后34.3个月和维持治疗随机化后24.2个月），显示来那度胺维持治疗未增加患者血液学SPM（hSPM）的发生率，且与 ASCT 状态无关。所有肿瘤的发生率均增加，但仅在老年 TNE 患者（定义为≥74岁）中具有统计学显著性。SPM 死亡率为1%，表明与来那度胺使用相关的生存获益超过风险。

《柳叶刀》子刊《EClinicalMedicine》杂志近日发表了Myeloma XI研究中 SPM 的5年随访长期发生率，包括所有4358例治疗患者，并分析了 TE 和 TNE 患者中的恶性肿瘤类型，包括在诱导和维持阶段来那度胺治疗是否对 SPM 的发展有影响。这也是对接受均质化治疗的新诊断TE 和 TNE 患者 SPM 特征的最大样本评估。

研究结果

Myeloma XI 是一项在110家中心开展的 III 期、多中心、随机、开放性和适应性设计研究(NCT01554852)。SPM分析包括安全性人群，报告了所有接受至少一个周期治疗的患者的 SPM 发生率。

患者特征

4358例患者入组并接受诱导治疗，中位随访60个月。在开始治疗的4358例患者中，2532例进入 TE 通路（pathway)，1826例进入 TNE 通路。在 TE 通路中，1008例患者接受CTD，1014例接受CRD，510例接受 KCRD 诱导；在 TNE 通路中，910例患者接受减弱CTD（attenuated CTD，CTDa），916例接受减弱CRD（CRDa）。共2274例患者随机接受维持治疗，1368例接受来那度胺（±伏立诺他[Vorinostat]）治疗，观察组906例（中位24个周期）。每个周期持续4周，来那度胺给药3周，1周不治疗。

TE 和 TNE 患者自维持治疗随机化后的中位随访时间分别为46个月和55个月，中位年龄分别为61岁（28-75岁）和74岁（54-92岁）。

SPM概要

318例患者发生376起SPM。在318例患者中，277例患者发生1起SPM，41例患者发生≥2起SPM。SPM诊断时的中位年龄为73岁（50-90），从诱导随机化至首次诊断的中位时间为35.7个月。

总体的研究相关 SPM 发生率为7.3%，发生率为2.4/100人年。整个研究人群中 SPM 的3、5和7年累积发生率分别为4.1%、7.4%和10.9%。

TE患者中共138例发生SPM（发生率5.5%），而TNE 患者中共180例发生SPM（发生率9.9%），见Consort图 A 和B。

TE 和 TNE 通路的每100患者-年发生率分别为1.6和3.7，见表1。TE和 TNE 通路从诱导随机化到首次 SPM 诊断的中位时间为40个月和32个月。TE 患者首次 SPM 诊断时的中位年龄为68岁（50-76岁），TNE患者为77岁（65-90岁）。

发生SPM的时间

诱导治疗

在 TE 通路中，37例患者在诱导期间发生SPM（发生率1.5%）。3年、5年和7年时，接受 CTD 的患者的累积发生率分别为2.0%、4.7%和8.3%，与接受 CRD 的患者的发生率相当，分别为3.1%、5.8%和9.3%( p=0.08)；接受 KCRD 的患者3年和5年 SPM 发生率为2.7%和8.1%，图1a。

在 TNE 通路中，61例患者在诱导期间发生SPM（发生率3.3%）。接受 CTDa 治疗的患者在3年、5年和7年时的累积 SPM 发生率分别为6.5%、9.8%和12.5%，接受CRDa治疗的患者在相同时间点的累积 SPM 发生率为6.0%、10.4%和14.3%( p=0.47)，图1b。

该数据显示，诱导治疗似乎不会显著影响SPM发生率，但老年患者的SPM发生率更高。

来那度胺维持治疗vs观察

TE通路患者中85例在维持治疗期间发生SPM（发生率5.9%）。接受来那度胺±伏立诺他 (n=875) 维持治疗的患者在3年、5年和7年时的累积 SPM 发生率分别为4.3%、10.5%和12.4%，观察组患者 (n=566) 分别为2.2%、4.1%和5.9%( p=0.006)，图1c。接受来那度胺、来那度胺+伏立诺他和观察的患者每100患者-年的发生率分别为2.2%、3.7%和1.0%，表1。

TNE患者中110例在维持治疗期间发生SPM（发生率13.2%）。在接受来那度胺±伏立诺他维持治疗的患者 (n=493) 3年和5年时 SPM 累积发生率分别为9.8%和17.2%，观察组 (n=340)分别为6.4%和10.2%(p=0.10)，图1d。接受来那度胺、来那度胺+伏立诺他和观察的患者每100患者-年的发生率分别为6.8%、3.1%和3.3%，表1。

在 TE 通路中，来那度胺维持治疗患者至首次发生 SPM 的中位时间（从维持治疗随机化开始）为35个月，观察组为31个月；在 TNE 通路中分别28个月和29个月。

这些数据显示，与观察组相比，接受来那度胺维持治疗的患者SPM发生率更高。

高龄患者的来那度胺维持治疗

TNE 患者的中位年龄为74岁，因此将其用作定义高龄的临界值。在TNE通路≤74岁患者中，接受来那度胺±伏立诺他治疗的患者3年和5年累积 SPM 发生率分别为8.7%和16.6%；观察组分别为7.7%和10.8% (p=0.30)。在TNE通路>74岁患者中，接受来那度胺±伏立诺他治疗的患者3年和5年累积 SPM 发生率分别为11.1%和17.7%；而观察组分别为4.9%和9.5% (p=0.09)。

这些数据说明了年龄对SPM的影响，在>74岁接受来那度胺治疗的患者中发生率最高。

SPM的类型

血液恶性肿瘤

共50例患者发生hSPM（发生率1.1%），其中TE通路36例（发生率1.4%）、TNE通路14例（发生率0.8%）。50例患者中，32例接受了来那度胺维持治疗，其中TE通路25例（发生率2.8%），TNE通路7例（发生率1.4%）。TE 和 TNE 患者至 hSPM 发生的中位时间分别为51.8个月和42.3个月。TNE 患者 hSPM 诊断时的中位年龄为79岁，TE患者为68岁。最常诊断的 hSPM 为MDS(N=21)、AML(N=13)、DLBCL(N=6) 和B-ALL(N=4)。

实体瘤

177例患者发生183个实体瘤（包括黑色素瘤和纤维黄色瘤，但不包括 BCC 和SCC）（发生率4.1%），其中76例TE患者发生SPM（发生率3%），101例TNE患者发生SPM（发生率5.5%）。TE 和 TNE 通路诊断 SPM 的中位年龄分别为67岁和77岁。从诱导随机分组到 SPM 诊断的中位时间，TE通路为38.8个月，TNE途径为32.0个月。诊断最多的是前列腺癌（22例）、乳腺癌（20例）、结肠癌（19例）、肺癌（16例）和黑色素瘤（16例），

非黑色素瘤皮肤癌（NMSC）

106例患者诊断出143个NMSC（发生率2.4%），其中 TE 通路33例（发生率1.3%），TNE 通路73例（发生率4.0%）。TE 患者从入组至诊断的中位时间为42个月，诊断时的中位年龄为69岁。TNE 患者从入组至诊断的中位时间为37.3个月，中位年龄为78岁。

这些数据说明 hSPM 不常见，且主要在 TE 患者中诊断。大多数SPM为实体瘤和 NMSC，且TNE患者的发生率最高。

来那度胺维持治疗对SPM类型的影响

在所有接受维持随机化的患者中诊断出38种不同的肿瘤类型：观察组和来那度胺维持治疗组均观察到17种；此外16种仅局限于来那度胺维持治疗患者，5种仅局限于观察组患者。各肿瘤类型的发生率均较低。在所有来那度胺维持治疗患者中，仅鳞状细胞癌 (SCC) 和基底细胞癌 (BCC)发生率>1%。观察组没有SPM发生率>1%，图2a。

在 TE 患者中诊断出28种不同的肿瘤类型，大多数病例见于来那度胺维持治疗患者，但所有肿瘤类型的总体发生率均较低。来那度胺维持治疗患者中仅BCC(1.6%)、MDS(1.3%) 和SCC(1.1%)发生率>1%。观察组仅前列腺癌 (1.2%) >1%。血液学 SPM 几乎局限于来那度胺维持治疗患者，特别是MDS(1.3%) 和AML(0.6%)，共16例患者诊断，而观察组仅1例患者(MDS，0.2%)，图2b。

在 TNE 患者中诊断出28种不同的癌症类型，但hSPM 很少，仅有8例，7例患者接受来那度胺维持治疗。NMSC 的发生率最高，特别是来那度胺患者中SCC发生率为5.5%、BCC为2.6%，图2c。

这些数据显示，除NMSC比较常见外，每种 SPM 类型的发生率均较低；TNE通路来那度胺维持治疗患者中NMSC较高。

诊断和维持治疗中来那度胺的影响

根据无来那度胺暴露、单次暴露（即诱导或维持治疗）或双重暴露（即诱导和维持治疗）对患者进行分组。

在 TE 患者中，双重暴露患者的 SPM 发生率更高，但无统计学显著性（无暴露患者总体发生率4.2% vs单次暴露5.0%(p=0.51)，单次暴露 vs 双重暴露7.6%(p=0.20)）。尽管如此，除了在双重暴露患者中观察到BCC(1.4%)、SCC(1.2%) 和MDS(1.1%) 发生率>1%外，其他单个类型SPM的发生率较低，均<1%。血液学 SPM 几乎局限于来那度胺治疗的患者，以双重暴露组居多，图3a。单次暴露组接受来那度胺中位周期数为6，双重暴露组为34。

在 TNE 患者中，双重暴露患者的 SPM 发生率也更高（无暴露患者总发生率11.2% vs单次暴露11.7%(p=0.16)，单次暴露 vs 双重暴露16.9%(p=0.04)）。非黑色素瘤皮肤癌较常见，特别是在双重暴露患者中，SCC发生率为4.6%，BCC发生率为3.1%。非暴露患者未诊断出>1%的SPM 类型。在双重暴露患者中，>1%的患者还发生前列腺癌 (1.2%) 和黑色素瘤 (1.2%)，图3b。单次暴露组接受来那度胺中位周期数为6，双重暴露组为27。

该数据显示，在诱导和维持阶段均接受来那度胺治疗的患者中，SPM的发生率最高，可能是治疗持续时间的结果。

继发于SPM和其他原因的死亡

TE 和 TNE 患者的中位随访时间分别为54.5个月和46.1个月时，确定了所有患者的结局，包括因SPM死亡的患者比例。

在接受来那度胺维持治疗的 TE 患者中，13例死亡继发于SPM（发生率1.8%），而骨髓瘤相关死亡为121例（发生率16.6%）、非骨髓瘤相关死亡为18例（发生率2.5%）。与之相比，在观察组患者中有2例SPM死亡（发生率0.4%），117例（发生率22.6%）骨髓瘤相关死亡和19例（发生率3.7%）非骨髓瘤相关死亡。

在来那度胺维持治疗的TNE患者中，25例患者死于SPM（发生率6.1%），133例死于进展性骨髓瘤（发生率32.7%）、44例死于其他原因（发生率10.8%）。在观察组的 TNE 患者中，9例死于SPM（发生率2.8%）、131例死于进展性骨髓瘤（发生率41.5%）、28例继发于非骨髓瘤相关原因（发生率8.9%），图4。

该数据显示，来那度胺维持治疗与骨髓瘤相关死亡率降低和SPM相关死亡风险降低均相关。

总结

Myeloma XI 是一项大型、III期随机研究，该分析是在新诊断TE和TNE、均质化治疗的患者中，对来那度胺作为诱导和维持治疗相关SPM发生率进行的最大研究，报道了 SPM 的发生率和 SPM 类型，以确定自体干细胞移植 (ASCT) 和来那度胺暴露在4358例研究治疗患者中的影响。TE 和 TNE 患者维持随机化后的中位随访时间分别为54.5个月和46.1个月。

在TE通路中，来那度胺维持治疗患者的总体 SPM 发生率为7.7%（67/877），而观察组患者为3.2%(18/566；p=0.006)。尽管TNE患者中来那度胺维持治疗患者的 SPM 发生率最高 (76/493）15.4%)，但与观察组相比无统计学显著性 (34/340；10%，p=0.10)。在诱导和维持阶段接受来那度胺治疗的患者（双重暴露），SPM发生率高于在一个时间点接受来那度胺治疗的患者（单次暴露）。同样，这一现状在TNE患者中最明显，其中诱导+维持双重暴露患者的总体SPM 发生率为16.9%，单次暴露患者为11.7%，未接受来那度胺的患者为11.2%(p=0.04)，可能是治疗持续时间的影响，TNE通路双重暴露患者的中位周期数为27，单次暴露患者为6。血液学 SPM 不常见，共50例（发生率1.1%），且大多数病例是在接受来那度胺维持治疗的 TE 患者中诊断的（n=25，发生率2.8%），表明可能与美法仑相关。接受来那度胺维持治疗的患者非黑色素瘤皮肤癌发生率最高，尤其是 TNE 患者，其中分别有5.5%和2.6%的患者为鳞状细胞癌和基底细胞癌；此外来那度胺维持治疗患者中大多数实体瘤类型的发生率较高。来那度胺维持治疗患者与观察组相比，骨髓瘤进展导致的死亡率降低：TE患者中为16.6%和22.6%，TNE患者中为32.7%和41.5%；SPM 相关死亡率较低，TE和 TNE 通路来那度胺维持治疗患者分别为1.8%和6.1%，而观察组分别为0.4%和2.8%。

该数据再次证实，来那度胺维持治疗与低血液学SPM 发生率、低SPM死亡风险和生存期改善相关，尤其是 ASCT 后。来那度胺维持治疗患者的 SPM 发生率较安慰剂组增加，但三分之一的病例为低风险的非黑色素瘤皮肤癌。在 TNE 患者中，SPM发生率增加无统计学显著性，说明无论是否使用来那度胺维持治疗，老年骨髓瘤患者均有癌变倾向。长期接受来那度胺治疗的患者需要关注可能的 SPM 体征和症状，尤其是皮肤癌；临床审查应包括病史和检查，重点是识别可能的SPM，因此可以适当和及时进行干预。

参考文献

Jones JR,et al. Maintenance lenalidomide in newly diagnosed transplant eligible and non-eligible myeloma patients; profiling second primary malignancies in 4358 patients treated in the Myeloma XI Trial.EClinicalMedicine . 2023 Jul 27;62:102099. doi: 10.1016/j.eclinm.2023.102099. eCollection 2023 Aug.