短暂性脑缺血发作（TIA）或轻型缺血性卒中患者在短期和长期随访期间均存在较高的卒中复发风险。对于非心源性栓塞型TIA或缺血性卒中，既往指南推荐采用抗血小板治疗而非抗凝治疗，而近期指南推荐对非心源性栓塞型TIA或轻型卒中采用短期双重抗血小板治疗。与几乎总是归因于动脉粥样硬化性疾病的心肌梗死不同，TIA或缺血性卒中是异质性疾病，可能存在多种病因。目前尚不清楚具有不同卒中/TIA病因的患者是否可以从基因导向的双重抗血小板治疗中获得不同的益处。

近期发表于Stroke的一项研究，在CHANGE-2试验（氯吡格雷用于急性非致残性脑血管事件高危人群的疗效研究-2）中评估了替格瑞洛-阿司匹林对比氯吡格雷-阿司匹林在不同病因的TIA或轻型卒中患者中的疗效和安全性。结果显示，替格瑞洛-阿司匹林与氯吡格雷-阿司匹林在不同病因患者中预防新发卒中的疗效和安全性是一致的。

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这是对CHANCE-2试验的预先指定的分析，该试验在2019年9月23日~2021年3月22日期间纳入了6412例携带CYP2C19 LOF等位基因的轻型卒中或TIA患者，在排除66例新诊断房颤相关心源性栓塞患者和10例住院期间其他原因卒中型患者后，研究者将6336例患者按1：1比例随机分配至替格瑞洛-阿司匹林组或氯吡格雷-阿司匹林组。所有患者按照TOAST（急性卒中治疗ORG 10172试验）分类可分为大动脉粥样硬化型（LAA）、心源性栓塞型、小动脉闭塞型（SVO）、不明原因卒中型（SUE）和其他原因卒中型。由于CHANCE-2试验在筛查访视中排除了可能的心源性栓塞型卒中患者，因此本分析主要使用了3种TOAST分类类型（LAA、SVO和SUE）。

研究主要结局为90天时新发缺血性卒中或出血性卒中。研究次要结局为30天内新发卒中、复合血管事件（卒中、TIA、心肌梗死和血管性死亡）、缺血性卒中和致残性卒中（随后修改的Rankin量表评分≥2，范围为0~6，分数越高，结局越差）。主要安全性结局为90天时通过GUSTO（冠状动脉闭塞的链激酶和组织纤溶酶原激活剂的整体利用）出血标准进行评估的重度或中度出血事件。次要安全性结局为随访90天的任何出血、死亡、不良事件和严重不良事件。

LAA患者3个月卒中复发风险最高（10.2%），其次是SUE患者（5.4%）和SVO患者（5.3%）。替格瑞洛-阿司匹林和氯吡格雷-阿司匹林对LAA和SUE患者的影响相似，但替格瑞洛-阿司匹林对SVO患者的疗效优于氯吡格雷-阿司匹林，治疗×病因亚型相互作用P=0.08。在分别给予替格瑞洛-阿司匹林和氯吡格雷-阿司匹林的患者中，

• 分别有85例（9.8%）和88例（10.7%）LAA患者卒中复发（风险比，0.86[95% CI, 0.63~1.18]；P=0.34）；

• 分别有32例（3.6%）和61例（7.0%）SVO患者卒中复发（风险比，0.51[95% CI, 0.33~0.79]；P=0.002）；

• 分别有68例（4.8%）和87例（5.9%）SUE患者卒中复发（风险比，0.80[95% CI，0.58~1.10]；P=0.17）。

研究者在关于缺血性卒中和复合血管事件的结局评估中也观察到类似的结果。对于致残性卒中，替格瑞洛-阿司匹林或氯吡格雷-阿司匹林在所有TOAST亚型患者中具有相似的效果。

不同病因、不同治疗方案的重度或中度出血事件无显著差异。

• 在SUE患者中，与氯吡格雷-阿司匹林治疗相比，替格瑞洛-阿司匹林治疗降低了接受完整评估患者的卒中复发风险（3.7% vs. 5.8%；HR，0.61[95% CI，0.41~0.92]；P=0.01），但在接受不完全评估的患者中则无显著差异（7.8% vs. 6.0%；HR，1.09[95% CI，0.61~1.92]；P=0.33）。

• 替格瑞洛-阿司匹林组和氯吡格雷-阿司匹林组不同病因患者的重度或中度出血率相似（LAA患者为0.3% vs. 0.1%；SVO患者为 0.6% vs. 0.7%；SUE患者为 0.1% vs. 0.2%；治疗×病因亚型相互作用P=0.47）。

在关于死亡的安全性结局评估方面，研究者也观察到了类似的结果。然而，与氯吡格雷-阿司匹林治疗相比，替格瑞洛-阿司匹林治疗增加了SVO（HR 3.56[95% CI，2.04~6.22]；P<0.001）和SUE（HR 2.01[95% CI，1.36~2.95]；P<0.001）患者的出血风险，但没有显著的相互作用（治疗×病因亚型相互作用P=0.18）。而与氯吡格雷-阿司匹林治疗相比，替格瑞洛-阿司匹林治疗并未显著增加LAA患者的出血风险（HR, 1.59[95% CI, 0.87~2.90]；P=0.13）。

总的来说，在CHANCE-2试验预设分析中，替格瑞洛-阿司匹林与氯吡格雷-阿司匹林在不同病因患者中预防新发卒中的疗效和安全性是一致的。卒中病因对基因导向下抗血小板治疗益处的影响应通过进一步的试验进行探讨。

参考资料

[1] Xie X, et al., (2023). Dual Antiplatelet Therapies and Causes in Minor Stroke or Transient Ischemic Attack: A Prespecified Analysis in the CHANCE-2 Trial [published online ahead of print, 2023 Aug 7]. Stroke, doi:10.1161/STROKEAHA.122.042233