来那替尼（Neratinib）是一种口服，不可逆的泛HER酪氨酸激酶抑制剂（TKI），在HER2突变肿瘤患者中具有临床前和临床活性。在SUMMIT试验（NCT01953926）中评估了基于来那替尼的疗法对HR+HER2突变型MBC患者的疗效。最初，18例HR+HER2突变型MBC患者接受单药来那替尼治疗，确诊客观缓解率（ORR）为17%，无进展生存期（PFS）为3.6个月。基于临床前数据表明来那替尼与内分泌治疗之间存在协同作用，随后的队列测试了来那替尼和氟维司群（N+F；N=39）。联合治疗导致ORR为30%，PFS延长至5.4个月。

既往研究显示在N+F进展的5例患者中添加曲妥珠单抗导致3例反应和1例长期稳定疾病（SD）。此外，在HER2突变癌症模型中，来那替尼加曲妥珠单抗比单独使用任何一种药物都能更好地抑制肿瘤生长和HER2信号传导。假设用三联来那替尼，氟维司群和曲妥珠单抗（N+F+T）进行前期治疗将延长HR+HER2突变MBC患者的临床获益。

为了验证这一假设，在HR+HER2阴性HER2突变MBC患者中开放了一个新的SUMMIT队列（N=78）。在SUMMIT篮子研究中，HER2突变型MBC患者接受了来那替尼单药治疗，来那替尼+氟维司群或来那替尼+氟维司群+曲妥珠单抗（N+F+T）。研究报告了71例HR+，HER2突变MBC患者的结果，其中21例（每组7例）来自氟维司群与氟维司群+曲妥珠单抗（F+T）与N+F+T的随机亚组研究。

方法：HR+HER2阴性MBC激活HER2突变且先前接受CDK4/6抑制剂治疗的患者接受N+F+T（口服来那替尼240 mg/d，第1周期第1、15、29天肌肉注射氟维司群500 mg，然后是每4周一次，静脉注射曲妥珠单抗8 mg/kg，然后是6 mg/kg 每3周一次）或单独使用F+T或氟维司群。那些在F+T或氟维司群上疾病进展的人可以交叉到N+F+T。疗效终点包括研究者评估的客观缓解率（ORR），临床获益率（RECIST v1.1），缓解持续时间和无进展生存期（PFS）。

研究结果：57名接受N+F+T治疗的患者的ORR为39%（95%CI 26-52）；中位PFS为8.3个月（95%CI为6.0-15.1）。氟维司群或F+T治疗的患者没有反应；跨越N+F+T的患者的反应支持三联体中对来那替尼的需求。纵向ctDNA测序显示获得了额外的HER2突变，以及包括PIK3CA在内的基因突变，从而能够进一步精确靶向和可能的再反应。

结论：在CDK4/6抑制剂进展后，N+F+T对HR+HER2突变MBC的益处具有临床意义，并且基于这项研究，N+F+T已被纳入NCCN指南。SUMMIT提高了我们对使用基于来那替尼靶向HER2突变疗法的转化意义的理解。

原始出处：

Jhaveri K, et al. 2023. Neratinib + fulvestrant + trastuzumab for HR-positive, HER2-negative, HER2-mutant metastatic breast cancer: outcomes and biomarker analysis from the SUMMIT trial. Annals of Oncology. DOI: 10.1016/j.annonc.2023.08.003.