风湿性关节炎（RA）是一种慢性关节炎，影响约0.5%到1.0%的成年人口。目前，尽管治疗类风湿性关节炎（RA）的治疗选择越来越多，但许多患者仍未达到治疗目标。既往研究表明，使用类似吡嗪二酮的降糖药物与较低的RA风险有关。本研究通过评估降糖药物靶标基因的遗传变异与RA之间的关联，旨在探索这些降糖药物预防RA的潜力。

本研究使用两样本Mendelian随机化（MR）设计，使用来自全基因组关联研究（GWAS）的统计数据，估算了降糖药物与RA风险之间的关联。本研究选择了独立的遗传变异，这些遗传变异位于降糖药物的靶标蛋白编码基因中。本研究从英国生物库（UK Biobank）和临床诊断RA的GWAS元分析中提取了药物靶标的遗传变异与血糖浓度和RA的关联。使用Wald比率检验或逆概率加权方法估计了药物靶标的遗传变异对RA风险的影响。

研究结果显示，吡嗪二酮靶标（基因：PPARG）的遗传变异与RA风险呈负相关（每0.1mmol/L降糖的比值比[OR]为0.38，95%置信区间[CI]为0.20–0.73）。胰岛素及其类似物靶标（基因：INSR）的遗传变异的相应 OR（95%CI）为 0.83（0.44-1.55），磺脲类药物靶标（基因：ABCC8 和 KCNJ11）的遗传变异的相应 OR（95%CI）为 1.12（0.83，1.49）1.25（0.78-2.00）。

估计抗糖尿病药物靶点遗传变异对类风湿关节炎的影响

总之，研究表明，吡嗪二酮靶标的遗传变异与较低的RA风险相关。遗传证据能够为药物开发提供了有价值的方向，药物靶标与适应症之间的遗传联系可以加速药物的优先级排序，并降低临床试验的失败率。因此，吡嗪二酮及其靶标蛋白应被优先考虑作为预防RA的潜在治疗靶点。进一步的研究可以纳入RA表型的大规模全基因组关联研究（GWAS），以评估吡嗪二酮的预防潜力，或DMARDs和吡嗪二酮在RA上的联合治疗效应。

参考文献：

Repurposing antidiabetic drugs for rheumatoid arthritis: results from a two-sample Mendelian randomization study. Eur J Epidemiol. 2023 Jul;38(7):809-819. doi: 10.1007/s10654-023-01000-9. Epub 2023 Apr 13. PMID: 37052755; PMCID: PMC10276071.